1. FARMACOLOGÍA
PRECLÍNICA
Estudios farmacológicos preclínicos, aspectos
éticos y normativos, safety pharmacology

3. • Proteger al ser humano de los efectos tóxicos
inherentes al fármaco en estudio
que ponen en peligro la vida.
2. Determinar seguridad de los fármacos cuando se
administran en animales, y así disminuir, los
riesgos potenciales de toxicidad y letalidad en los
voluntarios sanos que por primera vez serán
expuestos al nuevo fármaco.
3. Establecer si se justifica o no continuar con la
investigación farmacológica en fases clínicas.
clínicas

4. Objetivo: Esta primera etapa consiste en identificar, mediante ensayos que
se realizan en diferentes niveles de organización biológica compuestos con
selectividad para sistemas de prueba.
Duración: Entre 2 y 20 años.
Procedimientos empleados para identificar fármacos:
2)Correlación estructural entre el fármaco y el sitio de acción.
4)Casualidad
6)Modificación de la estructura de una sustancia ya conocida.
8)Antecedentes etnomedicinales
10)Actividad biológica.

6. Preparar formas farmacéuticas
que garanticen la estabilidad y
disponibilidad del fármaco en el
sitio de acción, por medio del
conocimiento de las propiedades
fisicoquímicas del compuesto a
prueba.

10. Los objetivos generales de estos estudios son:
a) Demostrar en modelos experimentales invitro y en el animal
integro el efecto terapéutico previsto del nuevo fármaco.
b) Establecer la relación entre la dosis o concentraciones
administradas de nuevos fármacos con la intensidad y
duración de los efectos producidos.

12. Propiedades
farmacodinámicas que
caracterizan a un
compuesto en los ensayos
experimentales realizados
para descubrir y
seleccionar fármacos.

13. Método
Especie ó tejido Vía de
experimental u Medición
administración
órgano blanco
Fracciones de
membrana celular de
Afinidad del receptor
Fijación a receptores órganos ó células Invitro
y selectividad.
cultivadas;
receptores clonados.
Nervios simpáticos y
Inhibición y
glándulas
Actividad enzimática Invitro selectividad
suprarrenales;
enzimáticas.
enzimas purificadas
Inhibición
enzimática, efectos
Citocromo P450 Hígado Invitro
sobre el metabolismo
del fármaco.

14. Método
Especie ó tejido Vía de
experimental u Medición
administración
órgano blanco
Evidencia de
Funcionamiento actividad sobre
Células cultivadas Invitro
celular receptores: agonismo
ó antagonismo.
Efecto sobre
contracción y
relajación vascular,
Vasos sanguíneos, selectividad por
Tejido aislado Invitro
pulmón, corazón receptores
vasculares, efectos
en otros músculos
lisos.

15. Método
Especie ó tejido Vía de
experimental u Medición
administración
órgano blanco
Perro, gato Cambios sistólicos y
Parenteral
(anestesiados) diastólicos
Presión arterial
Rata hipertensa Efectos
Oral
(consciente) antihipertensivos
Perro consciente Oral Electrocardiografía
Efectos cardiacos Efectos inotrópicos y
cardiotrópicos, gasto
Perro anestesiado Parenteral
cardiaco, resistencia
periférica total

16. Método
Especie ó tejido Vía de
experimental u Medición
administración
órgano blanco
Efectos en la
respuesta a fármacos
conocidos y a la
Sistema nervioso
Perro anestesiado Parenteral estimulación
autónomo periférico
eléctrica de nervios
autónomos, centrales
y periféricos.
Efectos en amplitud
y frecuencia
Efectos respiratorios Perro, cobayo Parenteral
respiratoria, tono
bronquial.

17. Método
Especie ó tejido Vía de
experimental u Medición
administración
órgano blanco
Natriuresis, potasio
y agua, flujo
sanguíneo renal,
Actividad diurética Perro Oral, parenteral
velocidad de
filtración
glomerular.
Efectos Motilidad y secreción
Rata Oral
gastrointestinales gastrointestinal
Tiempo de
coagulación,
Coagulación Conejo Oral retracción del
coagulo, tiempo de
protrombina

18. Método
Especie ó tejido Vía de
experimental u Medición
administración
órgano blanco
Grado de sedación,
relajación muscular,
SNC Ratón, rata Parenteral, oral
actividad
locomotora.
Hormonas
Concentración
circulantes, Rata, perro Parenteral, oral
sérica.
colesterol, glucemia

19. ESTUDIOS DE TOXICIDAD
En Fase Preclínica

20. OBJETIVOS DE LOS ESTUDIOS
DE TOXICIDAD

21. En los estudios a largo plazo
de toxicidad crónica y
carcinogénesis, el fármaco se
administra de la forma menos
traumática posible

22. Los animales tratados con el fármaco son distribuidos en por lo
menos 5 grupos que recibirán dosis logarítmicas crecientes.
T. Aguda
T. Subaguda
T. Subcrónica
T. Crónica
T. Carcinogénesis
Fertilidad y T.
Peri y postnatal
Teratogenia
Mutagénesis

23. TOXICIDAD AGUDA
 objetivo : determinar efectos de una dosis elevada del
fármaco.
 El punto final del estudio es la muerte del animal
 Se expresa por la dosis letal 50 DL50.
 La observación dura hasta 14 días después de los cuales los
animales son sacrificados y se les realiza una autopsia para
observar efectos locales.
 En el perro y otros animales de tamaño parecido el punto
final del estudio no es la muerte del animal sino la
determinación de la dosis que produce EA severos

24. TOXICIDAD SUBAGUDA

25. TOXICIDAD SUBCRÓNICA Y CRÓNICA
Al menos 2 especies de animales. Los estudios de toxicidad subcrónica
duran 3 meses, mientras que los de toxicidad crónica duran de 6 meses a 1
año.
Estudios de carcinogénesis determina si la exposición prolongada
al fármaco promueve la aparición de tumores
Mutagenesis Ensayos in vitro en células bacterianas (salmonella
typhimorium) o de mamífero (linfocitos humanos)
Estudios sobre la reproducción: Fertilidad , teratogénia, estudios
peri y postnatal. Determinan el efecto del fármaco sobre el ciclo
reproductivos del roedor..
Ratón de la cepa Sencar sometido al protocolo
de carcinogénesis completa con 14 semanas de
evolución.

26. ESTUDIOS TOXICOLÓGICOS
PRECLÍNICOS
Vía de Frecuencia de Niveles
Toxicidad No de especies
administración administración de dosis
Aguda Dos Tres, una no roedor Dosis única 4a5
Repetida (2-4
Subaguda Una Dos, una no roedor 4.5
semanas)
Repetida (13
Subcrónica Una Dos, una no roedor 3
semanas)
Repetida (6 meses a
Crónica Una Dos, una no roedor 3
2 años)
Repetida (18 meses
Carcinogénesis Una Rata y ratón 1
a 2 años)
Repetida (durante la
Teratogénesis Una Rata y conejo 1
gestación)
Ratón y sistemas
Una in vivo dos
Mutagénesis bacterianos con o sin Repetida crecientes
in vitro
activación microsomal

27. ASPECTOS NORMATIVOS Y
ÉTICOS

28. Por la cual se establecen las normas científicas, técnicas y administrativas
para la investigación en salud.
 TÍTULO III. Capítulo II-De la investigación farmacológica.
Artículo 55.
Todas las investigaciones en farmacología clínica que se realicen,
deberán estar precedidas por estudios preclínicos completos que incluyan
características fisicoquímicas, actividad farmacológica, toxicidad,
farmacocinética, absorción, distribución, metabolismo y excreción del
medicamento en diferentes especies animales; frecuencias, vías de
administración y duración de las dosis estudiadas que puedan servir
como base para la seguridad de su administración en el ser humano;
también se requieren estudios sobre mutagénesis, teratogénesis y
carcinogénesis.

29.  TÍTULO III. CAPÍTULO II. De la investigación
farmacológica. ARTÍCULO 56.
Los estudios de toxicología preclínica requeridos para
cada fármaco estarán en función de éste en particular,
de la toxicología potencial conocida de otros con
estructura química similar y de la vía y tiempo de
administración que se pretenda utilizar en el ser
humano.

30. ASPECTOS ÉTICOS EN LA FASE DE
EXPERIMENTACIÓN PRECLÍNICA

31.  Según el código de Nuremberg “cualquier
experimento hecho en seres humanos debe ser
diseñado y basado en los resultados de
investigación animal”
 Según la declaración de Helsinki “ la
investigación medica en sujetos humanos debe
estar basada en pruebas de laboratorio
adecuadamente realizadas y en experimentación
con animales”

33. RESOLUCIÓN N°008430 DE 1993
(4 DE OCTUBRE DE 1993)
TÍTULO V. LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA CON
ANIMALES.
ARTÍCULO 87. En toda investigación en la que los animales sean sujeto de
estudio deberán tenerse en cuenta, además de las disposiciones determinadas
en la Ley 84 de 1989, las siguientes:
a. Siempre que sean apropiados, deben usarse métodos tales como modelos
matemático, simulación en computador y sistemas biológicos in vitro.
b. La experimentación en animales solamente se debe realizar después de
estudiar su importancia para la salud humana o animal y para el avance del
conocimiento biológico.
c. Los animales seleccionados para la experimentación deben ser de una especie
y calidad apropiada, y utilizar el mínimo número requerido para obtener
resultados científicamente válidos.
d. Solamente se emplearán animales adquiridos legalmente y se mantendrán en
condiciones adecuadas y que cumplan con las reglamentaciones sanitarias
vigentes.
e. Los investigadores y demás personal nunca deben dejar de tratar a los
animales como seres sensibles y deben considerar como un imperativo ético el
cuidado y uso apropiado y evitar o minimizar el disconfort, la angustia y el
dolor.

34. RESOLUCIÓN N°008430 DE 1993
(4 DE OCTUBRE DE 1993)
TÍTULO V. LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA CON
ANIMALES.
…ARTÍCULO 87.
f. Los investigadores deben presumir, qué procedimientos que causarían
dolor en seres humanos también causen dolor en otras especies
vertebradas, aún cuando todavía falta mucho por saber sobre la
percepción del dolor en los animales.
g. Todo procedimiento, que pueda causar en los animales más que un dolor
o una angustia momentánea o mínima, debe ser realizado con sedación,
analgesia o anestesia apropiada y conforme con la práctica veterinaria
aceptada. No se deben realizar procedimientos quirúrgicos o dolorosos en
animales no anestesiados, paralizados por agentes químicos. La
eutanasia de los animales se efectuará con anestésicos apropiados,
aprobados por la asociación veterinaria.
h. Cuando se requiera apartarse de lo establecido en el inciso anterior, la
decisión no debe ser tomada solamente por el investigador directamente
involucrado, sino que debe ser tomada por el Comité de Ética, establecido
por la ley 84 de 1989. Estas excepciones no deben hacerse solamente con
fines de demostración o enseñanza.

35. RESOLUCIÓN N°008430 DE 1993
(4 DE OCTUBRE DE 1993)
TÍTULO V. LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA CON
ANIMALES.
…ARTÍCULO 87.
i. Al final del experimento, o cuando sea apropiado durante el mismo, los
animales que puedan sufrir dolor crónico o severo, angustia, disconfort o
invalidez que no pueda ser mitigada, deben ser sacrificados sin dolor.
j. Los animales mantenidos con propósitos biomédicos deben tenerse en las
mejores condiciones de vida, de ser posible bajo la supervisión de
veterinarios con experiencia en animales de laboratorio. En todo caso se
debe disponer de cuidado veterinario cuando sea requerido.
k. El director del instituto, departamento o unidad donde se usen animales
es el responsable de asegurar que los investigadores y demás personal
tengan calificación apropiada o experiencia para realizar procedimientos
en animales. Debe proporcionar oportunidades adecuadas de
entrenamiento en servicio que incluya la preocupación por un trato
humano y apropiado para con los animales que están bajo su cuidado.

36. RESOLUCIÓN N°008430 DE 1993
(4 DE OCTUBRE DE 1993)
TÍTULO V. LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA CON
ANIMALES.
ARTÍCULO 88. El uso de animales en la investigación,
enseñanza y ensayos es aceptado solamente cuando promete
contribuir a la comprensión y avance del conocimiento de los
principios fundamentales biológicos o al desarrollo de mejores
medios para la protección de la salud y el bienestar tanto del
hombre como del animal.
ARTÍCULO 89. Los animales deben ser utilizados, en caso que
el investigador haya descartado otras alternativas, para tal fin se
sigue el principio de Russell Burch "3R“, remplazo, reducción y
refinamiento.

37. RESOLUCIÓN N°008430 DE 1993
(4 DE OCTUBRE DE 1993)
TÍTULO V. LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA CON
ANIMALES.
ARTÍCULO 90. Los bioterios deberán estar de acuerdo con la
especie, conformación corporal, hábitos, preferencias posturales y
características locomotoras de los animales, para proporcionarles
comodidad, excepto cuando las variables experimentales
justifiquen otras situaciones.
ARTÍCULO 91. Los bioterios de producción o mantenimiento
crónico serán supervisados por el personal profesional calificado y
competente en la materia y deberán permitir el crecimiento,
maduración, reproducción y comportamiento normal de los
animales, de conformidad con las normas que la propia
institución emita.

38. RESOLUCIÓN N°008430 DE 1993
(4 DE OCTUBRE DE 1993)
TÍTULO V. LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA CON
ANIMALES.
ARTÍCULO 92. El director de la institución donde se realice
investigación en animales, deberá establecer y vigilar el
cumplimiento de las medidas de seguridad para el cuidado y
manejo de los animales, así como las medidas de profilaxis y
vacunación necesarias para la protección del personal
ocupacionalmente expuesto.

39. RESOLUCIÓN N°008430 DE 1993
(4 DE OCTUBRE DE 1993)
TÍTULO V. LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA CON
ANIMALES.
ARTÍCULO 93. El director de la f. La destrucción o control de insectos y
institución donde se realice otra fauna, transmisora y nociva, en
investigación en animales, deberá cuanto esté referida a la salud
vigilar, ordenar o ejecutar, teniendo en humana.
cuenta las siguientes medidas de
seguridad, según el caso: g. La suspensión de trabajos o servicios.
a. Aislamiento. h. El aseguramiento y destrucción de
objetos o productos o substancias.
b. La cuarentena.
i. Desalojo de casas, edificios,
c. La observación personal. establecimientos y en general de
d. La vacunación de personas. cualquier predio.
e. La vacunación de animales, en cuanto j. La prohibición del uso de ciertas
esté referida a la salud humana. especies, y
k. Las demás de índole sanitaria que
determine este Ministerio o entidad
competente de su nivel, que puedan
evitar que se causen o continúen
causando riesgos o daños a la salud.

40. FASE PRECLÍNICA-FDA
1. Presentación de un perfil farmacológico del fármaco.
3. Determinación de la toxicidad aguda del fármaco al
menos en dos especies distintas de animales.
5. Realización de estudios de toxicidad a corto plazo (2
semanas a 3 meses), dependiendo de la duración
anticipada de los estudios clínicos propuestos.

41. BUENAS PRÁCTICAS DE
LABORATORIO (BPL)

42. NORMATIVA DE OTROS PAÍSES
CIOMS:
 Organización científica internacional y no gubernamental, establecida por la
UNESCO y la OMS en 1949, la cual estableció principios éticos internacionales
para la investigación biomédica.
Estados Unidos:
 Año 1963: EE.UU. Guide for Laboratory Animals Facilities and care.
 Año 1985: Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (NIH Guide).
Comunidad Europea:
 Directiva del Consejo 24. Nov. 1986 relativa a Protección de los Animales
utilizados en Experimentación y otros fines científicos (86/609/CEE).
 7 Junio de 1988: Directiva 88/320/CEE.
 11 Febrero de 2004: Directiva 2004/9-10/CE del Parlamento Europeo y del
Consejo de 11 de febrero de 2004 relativa a la inspección y verificación de las
buenas prácticas de laboratorio.

43. Inglaterra:
 Año 1876: Cruelty to Animal Act.
Canadá:
 Artículo 446 del código criminal. Ley Federal
 Consejo Canadiense de Protección de los Animales (CCPA), una
organización nacional de evaluación por los pares, creada en
Ottawa en 1968.
Suiza:
 Acta y Ordenanza de Protección Ambiental. Ley General. 1988.
México:
 Norma Oficial Mexicana “Especificaciones Técnicas para la
Producción, Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio”
NOM-062-ZOO-1999.

44. SEGÚN EL CIOMS:

45. PRINCIPIO DE LAS PRINCIPIO DE LAS TRES R´S
(RUSSEL & BURCH, 1959)
CONCEPTO GENERALIZADO Y ACEPTADO EN EL MUNDO
CIENTÍFICO

47. CATEGORIZACIÓN DE MOLESTIAS

48. “SAFETY PHARMACOLOGY”

49.  1979 – 2000 : Lesiones graves y / o muerte de los
voluntarios y los pacientes participantes en ensayos
clínicos.
 Afecciones cardiovasculares (hipotensión, hipertensión
y arritmias), respiratorias (asma / broncoconstricción),
sistema nervioso central (convulsiones) y renal (filtrado
glomerular) de sistemas, y el resultado es casi siempre una
emergencia de cuidados intensivos
 En humanos existen numerosas funciones orgánicas que
pueden ser blancos toxicológicos
 Estos efectos toxicológicos no son detectados en pruebas
farmacológicas estándar (in vitro)

50.  Estudios para la evaluación de la eficacia, no variables de
seguridad (por ejemplo, las determinaciones de la presión
arterial en
felinos anestesiados).
 1975: Ministerio de Salud y Bienestar Social (Japón) -
Guías completas para las pruebas de funcionamiento de un
órgano.
CATEGORÍA A: Evaluación cardiovascular, en el
centro respiratorio, sistema nervioso periférico,
gastrointestinal y renal.
CATEGORÍA B: Diseños de estudio modelos de
terminales, criterios de selección de la dosis

51.  2002: Los estudios de funcionamiento de órgano son
entrelazados en los estudios farmacológicos
obligatorios: FARMACOLOGÍA SECUNDARIA.
 2003: International Conference on
Harmonization(ICH) Tres categorías de
caracterizaciones farmacológicas:
- Farmacodinamia primaria.
- Farmacodinamia secundaria.
- Farmacología de seguridad (Safety
pharmacolgy)

52.  Recopilación de documentos 1998-2003 Japón, Europa,
EEUU. (Asamblea ICH 2003)
 Septiembre 2003: Creación Safety Pharmacolgy
Society.
 ICH S7: Grupo de Trabajo de Expertos para evaluar el
potencial de nuevos fármacos en generación de
arritmia cardiaca grave.
 2007: Topic S7A, ‘‘Safety Pharmacology Studies for
Human Pharmaceuticals.’’

53. …. los estudios que investigan el potencial que tiene una
sustancia de presentar efectos farmacodinámicos no
deseables en las funciones fisiológicas del ser
humano en relación con su exposición en un rango
terapéutico…
[International Conference on Harmonization (ICH) S7A guidelines; Safety Pharmacology Studies for Human
Pharmaceuticals]
“The pharmacology core battery, deemed
to be necessary to assure that human
safety are to be conducted in advance of
initial clinical trials”

55. o Avances en biología molecular y biotecnología, que
permitirán la identificación de nuevos objetivos clínicos.
o Identificar prontamente los efectos que representan un
riesgo a voluntarios humanos y pacientes.
o Construcción de bases de datos relacionadas con las
similitudes y diferencias entre animales y humanos ante
respuestas a agentes farmacéuticos

56. o Extrapolar los ensayos detectar adecuadamente las
respuestas específicas en seres humanos en otras edades
(recién nacidos, adolescentes y geriatría) o con
enfermedades crónicas subyacentes (insuficiencia cardíaca,
insuficiencia renal)
o Producción de evaluaciones integradas con información
más estricta acerca del riesgo humano posible, al tiempo
que evite retrasos innecesarios basado en hallazgos que no
son pertinentes.
o Acoplarse a otras directrices reguladoras hacia la
evaluación de nuevos horizontes entre ellas la seguridad
de medicamentos pediátricos y los estudios no clínicos para
el desarrollo de excipientes farmacéuticos.

57.  Mendoza Patiño Nicandro, ¨Farmacología médica¨, Editorial Médica
Panamericana, México, 2008. Pp. 138-145
 UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA. Normatividad: Ética e
Investigación [en línea]. http://www.dib.unal.edu.co/normas/etica.html
[citado en 1 de abril de 2012].
 UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA. Red de Bioética: Ética en la
investigación con modelos animales experimentales [en línea].
http://www.unal.edu.co/bioetica/paginas/cd_ei_mae.htm [citado en 1 de
abril de 2012].
 AFI FE MRAD DE OSORIO; Ética en la investigación con modelos
animales experimentales. Alternativas y las 3 RS de Russel. Una
responsabilidad y un compromiso ético que nos compete a todos. revista
colombiana de bioética • vol. 1 no. 1, enero-junio de 2006.