1. Anno XIII, N. 16, dicembre 2010
Ruolo di capecitabina
nel trattamento
del carcinoma
gastrico
metastatico
Una guida pratica
A cura di Stefano Cascinu, Mario Scartozzi,
Mirco Pistelli, Miriam Caramanti,
Michela Del Prete, Rossana Berardi
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2. Ruolo di capecitabina nel trattamento
del carcinoma gastrico metastatico. Una guida pratica
Anno XIII, N. 16, dicembre 2010
ISSN 1974 6679
ISBN 978 88 7556 615 9
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Claudio Oliveri
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Redazione
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Silvia Minora
Rita Sgreccia
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ROCCZZ6830

3. Ruolo di capecitabina nel trattamento
del carcinoma gastrico metastatico.
Una guida pratica
Ruolo di capecitabina nel trattamento
del carcinoma gastrico metastatico.
Una guida pratica
A cura di Stefano Cascinu, Mario Scartozzi, Mirco Pistelli, Miriam Caramanti,
Michela Del Prete, Rossana Berardi
Clinica di Oncologia Medica e Scuola di Specializzazione in Oncologia,
Azienda Ospedaliero Universitaria Ospedali Riuniti Umberto I,
Università Politecnica delle Marche, Ancona
C apecitabina è una fluoropirimidina orale approvata per il
trattamento del carcinoma del colon-retto (sia nel setting
adiuvante che metastatico, in monoterapia o in combinazio-
ne), del carcinoma mammario localmente avanzato o meta-
statico (in combinazione con docetaxel o in monoterapia) e
del carcinoma gastrico avanzato in combinazione con platino.
Quando viene ingerito il farmaco è inattivo e come tale, una
volta assorbito attraverso l’intestino, entra nel circolo sangui-
gno. In seguito ad attivazione epatica, capecitabina esplica la
sua attività anti-neoplastica all’interno delle cellule tumorali,
dove viene trasformata in 5-fluorouracile (5-FU) grazie alla
timidina fosforilasi, enzima presente in quantità molto più
elevate nelle cellule tumorali rispetto a quelle sane. Grazie
a questo meccanismo, il farmaco ha la possibilità di agire
soprattutto dove serve, colpendo prevalentemente le cellu-
le neoplastiche e preservando maggiormente i tessuti sani.
Molteplici evidenze scientifiche in pazienti con carcinoma
gastrico mostrano come capecitabina sia da considerarsi
equiparabile in termini di efficacia clinica (risposta e soprav-
vivenza) rispetto al trattamento con 5-FU, presentando, però,
tutti i vantaggi correlati all’assunzione orale.
1

4. Carcinoma gastrico:
epidemiologia, fattori di rischio
e stato dell’arte del trattamento
Nonostante un calo nell’incidenza verificatosi durante la seconda
metà del ventesimo secolo, il carcinoma gastrico è al secondo po-
sto nel mondo come causa di mortalità oncologica[1]. Nel corso del
2010 solo negli Stati Uniti sono stati diagnosticati 21.000 nuovi
casi di carcinoma gastrico, con 10.570 decessi correlati a questa
patologia[2]. L’incidenza del tumore gastrico nel mondo evidenzia
marcate variazioni di tipo geografico, con picchi molto alti, per
esempio in Paesi come la Cina e il Giappone, a sottolineare l’im-
portanza di fattori di rischio di tipo ambientale, come le abitudini di
vita (fumo, alcool), e di fattori nutrizionali (cibi conservati mediante
salatura o affumicatura, dieta povera di frutta, vegetali e proteine)
nella cancerogenesi di questa malattia. Altri fattori di rischio inclu-
dono il reflusso gastroesofageo, l’infezione da Helycobacter pylori,
la presenza di condizioni precancerose come la gastrite cronica
atrofica, i polipi gastrici, un pregresso intervento di gastroresezio-
ne e la malattia di Ménétrier. Anche l’età e il sesso vengono inclusi
nei fattori di rischio e il 60% dei soggetti affetti da questa patologia
ha un’età superiore ai 65 anni. Più raramente la neoplasia gastrica
è legata a sindromi ereditarie [carcinoma del colon ereditario non
poliposico (hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC),
CDH1], ovvero a mutazioni genetiche che si trasmettono da una
generazione a quella successiva[3].
Da un punto di vista terapeutico, il trattamento di elezione per le
forme iniziali è rappresentato dalla chirurgia radicale (gastrec-
tomia totale o parziale con linfoadenectomia locoregionale) con
finalità curativa. Tuttavia, soltanto il 30% dei pazienti sottoposti
a intervento chirurgico presenta un tumore radicalmente operabi-
le; inoltre, anche se operate le neoplasie dello stomaco hanno un
elevato rischio di recidiva. Risulta quindi evidente l’importanza di
utilizzare regimi chemioterapici, generalmente a base di fluoropi-
rimidine, con finalità neoadiuvante o adiuvante, in particolare nei
pazienti ad alto rischio (T3, T4, N+, chirurgia R1 o R2).
Nel carcinoma gastrico avanzato, inoperabile o metastatico
all’esordio, il trattamento chemioterapico ha come finalità il pro-
lungamento della sopravvivenza, la palliazione dei sintomi e il
2

5. L’impiego di di capecitabina nel trattamento
Ruolo capecitabina per il
deldel carcinoma gastrico metastatico.
carcinoma mammario
Una guida pratica
stato dell’aRte del tRattamento
miglioramento della qualità della vita. 5-FU è stato per decenni
il farmaco di riferimento del trattamento chemioterapico nella
neoplasia gastrica avanzata in combinazione con cisplatino. Dati
recenti dimostrano, tuttavia, come l’utilizzo di una combinazione
polichemioterapica contenente antracicline o taxani in aggiunta al
trattamento con 5-FU e cisplatino nei pazienti in buone condizioni
cliniche generali possa risultare più efficace in termini di risposte
obiettive e sopravvivenza rispetto ai regimi a 2 farmaci[4,5]. Altri
studi suggeriscono che oxaliplatino potrebbe sostituire cisplatino
per la sovrapponibile efficacia e la migliore maneggevolezza[6].
Studi clinici di fase II e III hanno dimostrato la sicurezza e l’effi-
cacia di regimi contenenti capecitabina, utilizzata in alternativa a
5-FU nel trattamento del carcinoma gastrico avanzato[7-10].
3

6. Il ruolo di capecitabina
nel trattamento del carcinoma gastrico:
razionale per l’impiego
Attività ed efficacia clinica
Capecitabina è indicata per il trattamento di prima linea del tu-
more gastrico avanzato in combinazione con un regime a base
di platino. Come agente chemioterapico singolo, capecitabina ha
dimostrato di avere un tasso di risposte compreso tra il 19% e il
34%[7-10], una sopravvivenza libera da malattia compresa tra 2,8
e 4,8 mesi e una sopravvivenza globale tra 8,1 e 10 mesi. Nume-
rosi sono gli studi, di fase II e III, che hanno dimostrato l’attività e
l’efficacia clinica di un regime chemioterapico basato sull’utilizzo
di capecitabina in combinazione ad altri farmaci attivi contro il car-
cinoma gastrico.
La combinazione di capecitabina con cisplatino ha dimostrato
un’efficacia clinica consistente per i parametri di sopravviven-
za[11-13], con un tasso di risposta obiettiva compreso tra il 28% e
il 55%. Complessivamente, i dati disponibili dimostrano un tempo
alla progressione mediano di 6 mesi e una sopravvivenza globale
di circa 11 mesi. Soltanto 2 studi hanno invece investigato l’utilizzo
di capecitabina in combinazione con irinotecan[14,15], dimostrando
comunque un tasso di risposta superiore al 40%, una sopravviven-
za libera da progressione di 5 mesi e una sopravvivenza globale
compresa tra 8,6 e 11 mesi.
Gli studi riguardanti, invece, la combinazione di capecitabina con
paclitaxel o docetaxel nel carcinoma gastrico avanzato[16-20] hanno
evidenziato una promettente attività ed efficacia clinica con tassi
di risposta variabili (dal 21% al 60%). Il tempo alla progressione
è risultato di circa 5 mesi (con un range compreso tra 3,9 e 5,6
mesi), mentre la sopravvivenza globale è risultata compresa tra
7,7 e 11,3 mesi.
Infine, sempre nel trattamento del carcinoma gastrico avanzato,
numerosi studi hanno investigato il ruolo di capecitabina in com-
binazione con oxaliplatino[21-23]. In particolare, lo studio di Park et
al. ha evidenziato un tasso di risposta ragguardevole (65%)[21]. La
sopravvivenza libera da malattia è risultata di 7,5 mesi. Altri 2 studi
di fase II riguardanti la combinazione di oxaliplatino e capecitabina
4

7. Ruolo di capecitabina nel trattamento
del carcinoma gastrico metastatico.
Una guida pratica
hanno invece evidenziato un tasso di risposta compreso tra il 35%
e il 39% e una sopravvivenza libera da malattia di 4 mesi[22,23].
Complessivamente, capecitabina in aggiunta ad altri già noti che-
mioterapici ha evidenziato un profilo di tossicità maneggevole.
I dati principali relativi all’impiego di capecitabina in regime di
combinazione nel carcinoma gastrico avanzato derivano, comun-
que, principalmente da 2 studi di fase III (REAL-2 e ML17032),
descritti nel capitolo successivo.
Razionale peR l’impiego
5

8. Principali studi di confronto
di capecitabina con 5-FU
nel carcinoma gastrico
Il primo studio (REAL-2)[6] di confronto tra capecitabina e 5-FU è un
trial multicentrico, randomizzato, nel quale sono stati inclusi 1002
pazienti di età superiore ai 18 anni affetti da carcinoma esofageo,
gastrico o della giunzione gastroesofagea localmente avanzato
(inoperabile) o già metastatico che non erano già stati sottoposti
a precedenti trattamenti chemio- o radioterapici. Lo studio pre-
vedeva 4 diversi bracci di trattamento in cui i pazienti venivano
randomizzati: epirubicina (50 mg/m2 al giorno 1), cisplatino (60
mg/m2 al giorno 1) e 5-FU (200 mg/m2 in infusione continua da
accesso venoso centrale) [ECF]; epirubicina (50 mg/m2 al giorno
1), cisplatino (60 mg/m2 al giorno 1) e capecitabina (625 mg/m2
assunta oralmente 2 volte al giorno continuativamente) [ECX]; epi-
rubicina (50 mg/m2 al giorno 1), oxaliplatino (130 mg/m2 al giorno
1) e 5-FU (200 mg/m2 in infusione continua da accesso venoso
centrale) [EOF]; epirubicina (50 mg/m2 al giorno 1), oxaliplatino
(130 mg/m2 al giorno 1) e capecitabina (625 mg/m2 assunta oral-
mente 2 volte al giorno continuativamente) [EOX]. Lo studio aveva
come obiettivo primario la non inferiorità in termini di sopravvi-
venza globale dei regimi chemioterapici contenenti capecitabina
comparati con quelli contenenti 5-FU (ECX o EOX vs ECF o EOF)
e analogamente la non inferiorità dei regimi a base di oxaliplatino
rispetto a quelli con cisplatino (EOF o EOX vs ECF o ECX). Obiettivi
secondari dello studio erano la sopravvivenza globale (intent-to
treat ) per il confronto 2vs2 tra i regimi contenenti capecitabina
e quelli con 5-FU e tra i 4 bracci di trattamento, la sopravvivenza
libera da progressione (progression-free survival, PFS), il tasso di
risposte obiettive (secondo i criteri RECIST) e la qualità di vita.
I risultati di questo studio hanno dimostrato la non inferiorità sia
di capecitabina rispetto a 5-FU [hazard ratio (HR) 0,86; intervallo
di confidenza (IC) 95% 0,80-0,99] (Figura 1) sia di oxaliplatino
rispetto a cisplatino (HR 0,92; IC 95% 0,80-1,10) in termini di
sopravvivenza globale. In particolare, è stata registrata una so-
pravvivenza mediana di 9,9 mesi nel braccio ECF, 9,9 mesi nel
braccio ECX, 9,3 e 11,2 mesi rispettivamente nei bracci EOF ed
EOX. Nel confronto 2vs2 tra i regimi contenenti capecitabina e
6

9. L’impiego di di capecitabina nel trattamento
Ruolo capecitabina per il
deldel carcinoma gastrico metastatico.
carcinoma mammario
Una guida pratica
FigURa 1. non inferiorità in termini di sopravvivenza globale di ca-
pecitabina rispetto a 5-FU nei pazienti affetti da neoplasia gastrica
avanzata (HR 0,86; iC 95% 0,80-0,99). HR, hazard ratio; iC 95%, in-
tervallo di confidenza 95% (modificata graficamente da[6]).
100
Probabilità di sopravvivenza (%)
80
60
5-fluorouracile
40 Capecitabina
20
0
0 1 2 3
Anni dalla randomizzazione
quelli contenenti 5-FU, la sopravvivenza mediana e la percentuale
di pazienti vivi a 1 anno dall’inizio del trattamento sono risultate,
rispettivamente, di 10,9 mesi e del 44,6% (IC 95% 40,1-49,0) nei
pazienti trattati con capecitabina vs 9,6 mesi e 39,4% (IC 95%
35,0-44,0) nei pazienti trattati con 5-FU. Riguardo agli obiettivi se-
stUdi di ConFRonto Con 5-FU
condari dello studio, non sono emerse differenze statisticamente
significative tra i pazienti che hanno ricevuto capecitabina e quel-
li trattati con 5-FU in termini di sopravvivenza globale all’analisi
intent-to-treat, risposte obiettive (40,7%, 46,4%, 42,4% e 47,9%,
rispettivamente, nei bracci ECF, ECX, EOF ed EOX) e PFS (6,2 mesi,
6,7 mesi, 6,5 mesi e 7,0 mesi, rispettivamente, nei bracci ECF,
ECX, EOF ed EOX). Inoltre, i questionari raccolti sulla qualità di vita
dei pazienti non hanno evidenziato differenze significative nei 4
bracci di trattamento.
Per ciò che riguarda la tolleranza al trattamento, non sono emerse
differenze statisticamente significative per i regimi chemioterapici
a base di capecitabina rispetto a quelli contenenti 5-FU; tuttavia, è
stato registrato un aumento dell’incidenza della sindrome mano-
piede di grado 3-4 (10,3% vs 4,3%) e degli eventi di neutropenia
severa di grado 3-4 (51,1% vs 41,7%) nel gruppo ECX raffron-
tato al gruppo ECF; tali dati non sono stati invece confermati nel
braccio di trattamento EOX, nel quale le percentuali di neutropenia
7

10. (27,6%) e di sindrome mano-piede (3,1%) di grado severo sono
risultate inferiori a quelle riportate nel braccio ECF.
L’altro studio di fase III (ML17032)[24] è un trial multicentrico rando-
mizzato nel quale sono stati inclusi 316 pazienti di età tra i 18 e i
75 anni con diagnosi istologica di neoplasia gastrica avanzata non
precedentemente trattata con chemio- e/o radioterapia. I pazienti
sono stati randomizzati (1:1) nei 2 bracci di trattamento previsti
dallo studio: chemioterapia con cisplatino (80 mg/m2 al giorno 1)
e capecitabina (1000 mg/m2 2 volte al giorno continuativamente
dal giorno 1 al giorno 14) [schema XP] o chemioterapia con cis-
platino (80 mg/m2 al giorno 1) e 5-FU (800 mg/m2 in infusione
continua dal giorno 1 al giorno 5) [schema FP]; in entrambi i bracci
di trattamento i cicli chemioterapici sono stati ripetuti ogni 3 set-
timane. Lo studio aveva come obiettivo primario la non inferiorità
del regime chemioterapico con cisplatino e capecitabina in termini
di PFS rispetto al trattamento di controllo (sia nella popolazione
per-protocol sia in quella intent-to-treat ), mentre la sopravvivenza
globale, il tasso di risposte obiettive, la durata della risposta, il
tempo alla risposta e la tolleranza al trattamento erano obiettivi
secondari. Lo studio ha raggiunto l’obiettivo primario, dimostran-
do la non inferiorità in termini di PFS dello schema XP vs FP sia
all’analisi per-protocol (HR 0,81; IC 95% 0,63-1,04; p < 0,001)
[Figura 2], sia in quella intent-to-treat (HR 0,80; IC 95% 0,63-1,03;
p < 0,001); all’analisi per-protocol i pazienti nel braccio XP hanno
evidenziato una PFS mediana di 5,6 mesi (IC 95% 4,9-7,3) vs
i 5,0 mesi del braccio FP (IC 95% 4,2-6,3); analogo il risultato
all’analisi intent-to-treat (5,6 mesi nel braccio XP vs 5,0 mesi nel
braccio FP).
In termini di sopravvivenza globale, è stata confermata la non in-
feriorità del regime XP vs FP sia all’analisi per-protocol (HR 0,85;
IC 95% 0,64-1,13; p = 0,008) [Figura 3], sia in quella intent-
to-treat (HR 0,85; IC 95% 0,65-1,11; p = 0,005); la sopravvivenza
globale mediana nel braccio di trattamento XP (10,5 mesi; IC 95%
9,3-11,2) è risultata superiore a quella riportata nel braccio FP
(9,3 mesi; IC 95% 7,4-10,6) [analisi per-protocol ]; risultati simili
sono stati riportati all’analisi intent-to-treat (10,4 mesi nel braccio
XP vs 8,9 mesi nel braccio FP).
Pur tenendo conto del disegno statistico (non inferiorità), è pos-
sibile osservare che lo schema XP è risultato più attivo di FP in
8

11. L’impiego di di capecitabina nel trattamento
Ruolo capecitabina per il
deldel carcinoma gastrico metastatico.
carcinoma mammario
Una guida pratica
Figura 2. non inferiorità in termini di sopravvivenza libera da pro-
gressione (pFs) di capecitabina rispetto a 5-fluorouracile (5-FU)
nei pazienti affetti da neoplasia gastrica avanzata (HR 0,81; iC 95%
0,63-1,04; p < 0,001, analisi per-protocol). Fp, cisplatino + 5-FU; HR,
hazard ratio; iC 95%, intervallo di confidenza 95% Xp, cisplatino +
capecitabina (modificata graficamente da[24]).
Probabilità stimata
1,0
PFS mediana, mesi (IC 95%)
0,8 XP (n = 139) 5,6 (4,9-7,3)
FP (n = 137) 5,0 (4,2-6,3)
0,6
0,4 HR = 0,81 (IC 95% 0,63-1,04)
Confrontato con il limite superiore
0,2 di HR (1,25), p < 0,001
0,0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Mesi
Figura 3. non inferiorità in termini di sopravvivenza globale (os) di
capecitabina rispetto a 5-fluorouracile (5-FU) nei pazienti affetti da
neoplasia gastrica avanzata (HR 0,85; iC 95% 0,64-1,13; p = 0,008,
analisi per-protocol). Fp, cisplatino + 5-FU; HR, hazard ratio; iC 95%,
stUdi di ConFRonto Con 5-FU
intervallo di confidenza 95% Xp, cislatino + capecitabina (modifica-
ta graficamente da[24]).
Probabilità stimata
1,0
OS mediana, mesi (IC 95%)
XP (n = 139) 10,5 (9,3-11,2)
0,8 9,3 (7,4-10,6)
FP (n = 137)
0,6
0,4 HR = 0,85 (IC 95% 0,64-1,13)
Confrontato con il limite superiore
di HR (1,25), p = 0,008
0,2
0,0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32
Mesi
termini di tasso di risposte obiettive (46% vs 32%; p = 0,02), in
particolare a livello di risposte parziali (44% vs 29%; p = 0,015).
La percentuale di risposte complete è risultata simile nei 2 bracci
9

12. di trattamento (2% con XP e 3% con FP) e non sono emerse dif-
ferenze significative in termini di tempo alla risposta (3,7 mesi per
XP e 3,8 mesi per FP) e di durata della risposta al trattamento (7,6
mesi per XP vs 6,2 mesi per FP).
Riguardo al profilo di tossicità, i 2 regimi chemioterapici sono ri-
sultati sostanzialmente simili, con una maggiore incidenza della
sindrome mano-piede nei pazienti che ricevevano lo schema XP
rispetto a quelli trattati con schema FP (22% vs 4%). Vomito (59%
vs 49%) e stomatiti (26% vs 12%) sono risultati, invece, più ri-
correnti nel braccio FP, mentre i 2 regimi chemioterapici hanno
riportato tossicità ematologiche simili con l’eccezione dell’anemia,
più evidente nel braccio XP (17% vs 8%). Nel braccio XP i pazienti
sono andati incontro più frequentemente a modifiche del tratta-
mento somministrato (inteso come interruzione, ritardo o riduzione
della dose dei chemioterapici) [62% dei pazienti nel braccio XP vs
48% dei pazienti nel braccio FP] e in entrambi i bracci in studio la
causa più comune era legata alla neutropenia. Infine, i pazienti che
hanno sviluppato eventi avversi di grado 3 e 4 (circa il 50%) erano
numericamente sovrapponibili nei 2 bracci di trattamento.
Una successiva metanalisi[25] ha preso in esame i 2 studi sopraci-
tati (REAL-2 e ML17032) con l’intento di valutare la superiorità di
capecitabina vs 5-FU in termini di sopravvivenza nel trattamento
delle neoplasie gastroesofagee. La sopravvivenza globale rappre-
sentava l’obiettivo primario dello studio, mentre la PFS e il tasso
di risposte obiettive erano gli obiettivi secondari. In totale, nei 2
studi sono stati inclusi 1318 pazienti (1002 pazienti nel REAL-2 e
316 pazienti nel ML17032), che pertanto risultavano eleggibili per
l’analisi; 664 pazienti hanno ricevuto un trattamento con regimi a
base di 5-FU, mentre 654 sono stati trattati con regimi contenenti
capecitabina. La sopravvivenza mediana è risultata di 285 giorni
(IC 95% 265-305 giorni) per i pazienti che hanno ricevuto 5-FU e
322 giorni (IC 95% 300-343 giorni) per i pazienti trattati con ca-
pecitabina con un HR pari a 0,87 (IC 95% 0,77-0,98), statistica-
mente significativo (p = 0,027) a favore di capecitabina. In termini
di PFS non sono emerse differenze statisticamente significative nei
2 gruppi [182 giorni nei pazienti che ricevevano 5-FU e 199 giorni
nei pazienti trattati con capecitabina con un HR pari a 0,91 (IC
95% 0,81-1,02; p = 0,093)], mentre il tasso di risposte obiettive
è risultato significativamente più alto nei pazienti che hanno rice-
10

13. L’impiego di di capecitabina nel trattamento
Ruolo capecitabina per il
deldel carcinoma gastrico metastatico.
carcinoma mammario
Una guida pratica
vuto un regime chemioterapico contenente capecitabina (45,6%
vs 38,4%; odds ratio 1,38; IC 95% 1,10-1,73; p = 0,006). L’ana-
lisi per sottogruppi non ha evidenziato significative eterogeneità
dell’efficacia dei trattamenti in termini di sopravvivenza globale in
base a sesso, età, estensione della malattia, performance status e
variante istologica della neoplasia.
Sulla base di questi risultati, lo studio ToGA (Trastuzumab for
Gastric Cancer), che ha dimostrato un aumento significativo in
termini di sopravvivenza in seguito all’aggiunta di trastuzumab
nei pazienti con neoplasia gastrica esprimente HER-2, prevedeva
l’utilizzo di un regime chemioterapico con cisplatino in combina-
zione con 5-FU o capecitabina, a dimostrazione dell’ormai acqui-
sita equivalenza delle 2 fluoropirimidine in termini di efficacia[26].
Da sottolineare come la maggior parte dei pazienti (88%) abbia
ricevuto una chemioterapia che includeva capecitabina.
stUdi di ConFRonto Con 5-FU
11

14. Tollerabilità e sicurezza
Le tossicità dose-limitanti di capecitabina comprendono la diarrea,
la nausea, il dolore addominale e la sindrome mano-piede[27]. In
pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della crea-
tinina pari a 30-50 ml/min al basale), l’incidenza di reazioni av-
verse di grado 3 o 4 dovute a capecitabina è maggiore rispetto
alla popolazione totale, pur risultando meglio tollerata, in termini di
frequenza e gravità di eventi avversi, rispetto a 5-FU[28]. Pertanto,
è raccomandabile una riduzione della dose iniziale in pazienti con
una clearance della creatinina di 30-50 ml/min. Sebbene si rac-
comandi cautela, vi sono evidenze secondo le quali non sembra
necessaria una modifica iniziale della dose in pazienti con insuffi-
cienza epatica lieve o moderata[29]. L’utilizzo del farmaco è invece
controindicato in pazienti con insufficienza renale ed epatica gra-
ve, sui quali non vi sono sufficienti dati di sicurezza ed efficacia per
poter raccomandare adeguate modifiche del dosaggio. Per quanto
riguarda l’età, l’utilizzo di capecitabina non è controindicato in pa-
zienti di età > 70 anni, anche se questi pazienti risultano di solito
più suscettibili a tossicità di grado 3 e 4, in quanto l’età avan-
zata è strettamente correlata alla riduzione della clearance della
creatinina, con maggiore frequenza di comorbilità e con presenza
di un ridotto performance status. Pertanto, nei pazienti anziani è
consigliabile un più attento monitoraggio[27,30]. Capecitabina pos-
siede, infine, una rara ma significativa potenziale cardiotossicità,
che tuttavia risulta paragonabile a quella di 5-FU. Il farmaco, in-
fatti, sarebbe in grado di indurre vasospasmo delle coronarie e un
effetto tossico diretto sul miocardio[31].
12

15. L’impiego di di capecitabina nel trattamento
Ruolo capecitabina per il
deldel carcinoma gastrico metastatico.
carcinoma mammario
Una guida pratica
Compliance e qualità della vita
Generalmente, la possibilità di assumere per via orale un tratta-
mento chemioterapico rappresenta per i pazienti un vantaggio in
termini di compliance al trattamento e di qualità di vita[32,33]. La
possibilità di evitare le potenziali complicanze associate al posizio-
namento di un accesso venoso centrale necessario per l’infusione
di 5-FU (infezioni, trombosi, pneumotorace) e la possibilità di ef-
fettuare il trattamento chemioterapico a casa, riducendo, a parità
di efficacia, il tempo trascorso in ospedale per la terapia, rappre-
sentano un vantaggio in termini di costi e di qualità di vita della
somministrazione orale con capecitabina[34]. Un ulteriore vantaggio
di questo farmaco è costituito dall’opportunità di modificarne fa-
cilmente la dose durante il trattamento per controllarne la tossicità
pur mantenendone l’efficacia[28].
Tuttavia, è fondamentale che i pazienti vengano adeguatamente
istruiti riguardo alla modalità di assunzione delle compresse e al
riconoscimento precoce dei segni e dei sintomi dei potenziali ef-
fetti collaterali, così che possa essere effettuata un’appropriata
gestione del trattamento. Al contrario, nei pazienti logisticamente
complessi o con difficoltà cognitive va attentamente valutata la
fattibilità di un trattamento orale per la possibilità di errore nel nu-
mero, cadenza e regolarità di assunzione delle compresse. Spesso
la dimenticanza o la volontà di non assumere le compresse per gli
effetti tossici del farmaco o ancora una scarsa comprensione delle
indicazioni dei medici su come il farmaco deve essere assunto
rappresentano le cause più frequenti di scarsa compliance al trat-
tamento orale.
ComplianCe e qUalità della vita
tolleRabilità e siCURezza/
13

16. Conclusioni
Capecitabina appare a oggi un farmaco attivo ed efficace nel trat-
tamento del carcinoma gastrico, dimostrando un buon profilo di
tollerabilità. I dati di non inferiorità rispetto a 5-FU, ottenuti nei 2
studi di fase III, e quello di superiorità vs 5-FU, emerso con la suc-
cessiva metanalisi, supportano l’utilizzo di capecitabina nella pra-
tica clinica nei pazienti con neoplasia gastrica in combinazione con
platino. Un trattamento orale che, a fronte di un’efficacia e una tol-
lerabilità almeno sovrapponibili, non necessita del posizionamento
di un accesso venoso centrale e può pertanto essere assunto a
domicilio rappresenta sicuramente un’innovazione nel panorama
oncologico in termini di compliance e qualità di vita. Un’attenta se-
lezione dei pazienti che possono giovarsi di un trattamento orale si
rende comunque necessaria, per ridurre il rischio di una maggiore
tossicità o di una minore efficacia, qualora il farmaco non venga
correttamente assunto.
14

17. Ruolo di capecitabina nel trattamento
del carcinoma gastrico metastatico.
Una guida pratica
Bibliografia
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16

19. Ruolo di capecitabina nel trattamento
del carcinoma gastrico metastatico.
Una guida pratica
Chemioterapia di prima linea
in carcinoma gastrico
localmente avanzato con metastasi
epatiche multiple*
G. Grassi
Divisione di Oncologia, Ospedale “Umberto I”, Frosinone
intRodUzione
Il cancro gastrico è la seconda causa più comune di decesso per
patologia neoplastica; gran parte dei pazienti alla diagnosi si pre-
senta con malattia avanzata, inoperabile o in fase metastatica, e la
sopravvivenza a 5 anni è del 10-15% circa[1].
Sebbene non esista una terapia standard di prima linea, la che-
mioterapia palliativa nella fase avanzata della patologia migliora la
sopravvivenza rispetto alla sola terapia di supporto[1].
Di tutti i regimi chemioterapici disponibili, uno degli schemi più
utilizzati, soprattutto in Europa, è quello contenente cisplatino,
fluorouracile ed epirubicina (ECF)[2-4].
Capecitabina è una fluoropirimidina orale attivata nel tessuto
tumorale attraverso un processo enzimatico a 3 step che arriva
alla timidina fosforilasi[5]. Essa rappresenta una valida alternativa
al fluorouracile nel trattamento del carcinoma del colon in stadio
adiuvante e metastatico; la sua efficacia e sicurezza sono state
dimostrate anche in combinazione con oxaliplatino[6-8]. In pazien-
ti affetti da carcinoma gastrico avanzato capecitabina è risultata
non inferiore a fluorouracile in termini di efficacia, indicando come
essa possa sostituire il fluorouracile nel trattamento di questa pa-
tologia[9].
Il cisplatino nel regime ECF può causare tossicità renale e neurolo-
gica, richiede somministrazioni più lente e idratazione endovenosa
(ev) che prolunga ulteriormente la durata dei trattamenti, mentre
l’oxaliplatino può essere somministrato in infusione ev in tempi
più brevi.
Lo studio di Cunningham et al.[1], con disegno fattoriale 2 x 2, ha
valutato capecitabina e oxaliplatino come alternative rispettiva-
* Diritti di utilizzo: G. Grassi on Medicine Case studies, 2009; 3: 10-3.
17

20. mente a fluoruracile in infusione e cisplatino nel trattamento del
carcinoma gastroesofageo avanzato non precedentemente tratta-
to; i risultati dello studio hanno dimostrato come capecitabina e
oxaliplatino abbiano un’efficacia pari a fluorouracile e cisplatino,
rispettivamente, in questa patologia.
Da un punto di vista della tollerabilità, gli eventi avversi correla-
ti alle fluoropirimidine hanno evidenziato un’incidenza simile nei
due gruppi (capecitabina verso fluorouracile), anche se sono stati
registrati un aumento della neutropenia (non febbrile) e un mo-
desto incremento della sindrome mano-piede nel braccio ECX
(epirubicina, cisplatino e capecitabina) rispetto al braccio ECF.
I regimi contenenti oxaliplatino hanno mostrato minore incidenza
di neutropenia di grado 3-4, alopecia, incremento dei livelli di cre-
atinina sierica ed eventi tromboembolici, ma maggiore incidenza
di diarrea e neuropatia periferica.
I risultati di questo studio hanno inoltre dimostrato un incremento
in termini di sopravvivenza globale nel braccio EOX (epirubicina,
oxaliplatino e capecitabina) rispetto al braccio ECX.
Infine, è ormai ampiamente comprovato che i pazienti preferiscono
il trattamento per os rispetto all’infusione ev, dal momento che
risulta di facile gestione, evita il posizionamento di un accesso ve-
noso centrale e riduce l’ospedalizzazione[10].
Caso CliniCo
Un uomo di 75 anni, non fumatore, bevitore di circa 1 litro di vino
al giorno, senza patologie di rilievo in anamnesi e che non assume
farmaci, nel febbraio 2008 lamenta la comparsa di ematemesi
e melena associate a epigastralgia e anemia; si rende pertanto
necessario il ricovero ospedaliero.
Diagnosi
L’esofagogastroduodenoscopia (EGDS) effettuata il 7 marzo suc-
cessivo rileva la presenza, sul corpo gastrico, di una grossolana
neoformazione ulcero-vegetante, non stenosante il piloro. La bio-
psia di tale lesione dà esito di adenocarcinoma gastrico di tipo
intestinale secondo Lauren.
L’11 marzo 2008 il paziente viene sottoposto a TC total-body, che
evidenzia un fegato a struttura completamente sovvertita per la
presenza di numerose lesioni nodulari ipodense (Figura 1), confer-
18

21. Ruolo di capecitabina nel trattamento
del carcinoma gastrico metastatico.
Una guida pratica
Figura 1. tC total-body dell’11 marzo 2008; fegato sovvertito per
la presenza di numerose lesioni nodulari ipodense diffuse in tutti
i segmenti.
Figura 2. tC total-body dell’11 marzo 2008; grossolana neoforma-
zione del corpo gastrico infiltrante la parete muscolare.
mando la neoformazione del corpo gastrico già descritta all’esame
endoscopico (Figura 2).
Durante il ricovero il paziente viene sottoposto a emotrasfusioni a
causa dell’anemia; all’emocromo, eseguito in seguito alla dimis-
19

22. sione, l’emoglobina è pari a 10,9 g/dl; il dosaggio dei marcatori
tumorali CEA e CA19-9 è 391 e 64,1 rispettivamente. A completa-
mento della stadiazione viene richiesta una scintigrafia ossea, che
risulta negativa per localizzazioni ossee secondarie.
Il paziente giunge alla nostra osservazione, nel marzo 2008, in
buone condizioni (performance status pari a 0), riferendo un mo-
desto calo ponderale (circa 5 kg negli ultimi mesi) con appetito
conservato. Non riferisce al momento episodi di melena né emate-
mesi; alvo aperto a feci e gas.
Chemioterapia di prima linea
In considerazione delle buone condizioni generali si decide di ini-
ziare una chemioterapia di prima linea secondo lo schema CAPOX
(oxaliplatino 120 mg/m2 giorni 1-21 e capecitabina 1800 mg/m2,
suddivisi in 2 somministrazioni giornaliere per 14 giorni, con inter-
vallo di 7 giorni).
I marcatori tumorali all’inizio del trattamento risultano: CEA 890,
CA19-9 105.
Da aprile ad agosto 2008 il paziente effettua complessivamente 6
cicli di trattamento; durante la terapia presenta tossicità cutanea di
grado moderato (desquamazione cutanea, onicolisi), che richiede una
lieve riduzione di dose della capecitabina (1650 mg/m2) al 4° ciclo.
Il dosaggio dei marcatori tumorali nel giugno 2008 risulta: CEA 410,
CA19-9 177; nell’agosto successivo: CEA 93,4, CA19-9 182.
Risultati
La TC total-body di ristadiazione, effettuata nell’agosto 2008, evi-
denzia una scomparsa quasi completa delle lesioni secondarie ri-
levate nel parenchima epatico (permane qualche lesione puntifor-
me) [Figura 3]. La lesione eteroplastica del corpo gastrico, inoltre,
non appare più evidenziabile (Figura 4); tale risultato è confermato
anche dall’EGDS di controllo. Viene eseguita la biopsia su una
piccola erosione in sede antrale, che all’esame istologico risulta
negativa per cellule neoplastiche.
Discusso il caso con l’equipe oncologica, si decide di riprendere la
chemioterapia con schema CAPOX per ulteriori 2 cicli, al fine di conso-
lidare il beneficio ottenuto e di effettuare una ristadiazione con PET/TC.
Al controllo effettuato nel novembre 2008 i marcatori tumorali ri-
sultano: CEA 65,8; CA19-9 34,8.
20

23. Ruolo di capecitabina nel trattamento
del carcinoma gastrico metastatico.
Una guida pratica
Figura 3. tC total-body del 28 agosto 2008 eseguita dopo 6 cicli
di terapia: notevole riduzione numerica e volumetrica delle lesioni
epatiche; residuano piccole immagini puntiformi.
Figura 4. tC total-body del 28 agosto 2008 eseguita dopo 6 cicli di
terapia: non è più apprezzabile la lesione del corpo gastrico (dato
confermato all’endoscopia).
Nel dicembre 2008, completati gli ultimi 2 cicli previsti, il paziente
appare in buone condizioni; nel gennaio 2009 viene pertanto pro-
grammato l’esame PET/TC.
21

24. La PET (gennaio 2009) evidenzia la presenza di aree focali multi-
ple in entrambi i lobi epatici, di dimensioni massime 2,5 cm, rife-
ribili a lesioni secondarie epatiche.
Viene riprogrammata una ristadiazione a febbraio, con un’EGDS,
che evidenzia soltanto una piccola neoformazione vegetante nel
corpo gastrico, e con TC total-body, che mostra un aumento nu-
merico e volumetrico delle lesioni epatiche (dimensioni massime
3,5 cm).
Alla visita il paziente mostra ancora buone condizioni cliniche, non
lamenta disturbi, si alimenta senza difficoltà.
In considerazione della progressione di malattia ma delle buone
condizioni generali, nel febbraio 2009 il paziente inizia un tratta-
mento chemioterapico con docetaxel di cui esegue complessiva-
mente 3 cicli.
Nel maggio 2009, la TC total-body evidenzia, tuttavia, una pro-
gressione di malattia a livello epatico con incremento dei marcatori
tumorali: CEA 3870 e CA19-9 44.
Il paziente presenta condizioni generali abbastanza buone, per-
tanto si decide di tentare un’ulteriore linea di trattamento, previo
posizionamento di catetere venoso centrale.
Da luglio a settembre 2009 il paziente viene sottoposto a 6 cicli di
terapia secondo lo schema FOLFIRI (5-fluorouracile, acido folinico,
irinotecan) con progressione di malattia epatica e netto incremen-
to dei marcatori tumorali.
In seguito al peggioramento delle condizioni cliniche, si effettua
solo terapia di supporto e terapia antalgica fino all’exitus del pa-
ziente nel dicembre 2009.
Conclusioni
Questo caso clinico va interpretato come un’ulteriore conferma,
nella pratica clinica, dei risultati positivi ottenuti con l’utilizzo di ca-
pecitabina in combinazione con derivati del platino nel trattamento
di prima linea di una patologia dall’esito infausto come il carcino-
ma gastrico. In linea con quanto riportato nello studio registrativo
ML17032, anche nei pazienti di età > 65 anni l’efficacia dell’asso-
ciazione platino-capecitabina sembra essere mantenuta[9].
La tossicità contenuta di questa opzione terapeutica e la buona
compliance la rendono quindi una valida alternativa nel trattamen-
to del paziente anziano con malattia in stadio avanzato[11].
22

25. Ruolo di capecitabina nel trattamento
del carcinoma gastrico metastatico.
Una guida pratica
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23

27. Tumori gastrointestinali
Indicazioni e condizioni di rimborso ai fini SSN:
1 Xeloda è indicato per la terapia adiuvante nei pazienti sottoposti
a chirurgia per carcinoma del colon di stadio III (monoterapia:
SSN classe H; combinazione con oxaliplatino: Legge 648*)
2 Xeloda è indicato per il trattamento del tumore del colon-retto
metastatico (SSN classe H)
3 Xeloda è indicato per il trattamento di prima linea del tumore ga-
strico avanzato in combinazione con un regime a base di platino
(SSN classe H)
Classificazione del medicinale ai fini della fornitura: RNRL
Prezzo al pubblico:
Xeloda 150 mg. AIC nr. 035219017/E.60 compresse rivestite con
film. Prezzo: 84,57 €**
Xeloda 500 mg. AIC nr. 035219029/E.120 compresse rivestite
con film. Prezzo: 561,03 €**
* “Alternativa al fluorouracile dove non si ritenga opportuno o indicato
un trattamento infusionale in conformità con quanto pubblicato nel
Supplemento ordinario alla GU n° 129 del 6 giugno 2007 - serie
generale, aggiornamento dell’elenco dei medicinali, istituito con
il provvedimento della Commissione Unica del Farmaco 20 luglio
2000, erogabili a totale carico SSN, ai sensi dell’articolo 1, comma
4, del decreto legge 21 ottobre 1996, n° 536, convertito in legge 23
dicembre 1996, n° 648”.
** “Prezzi al netto delle riduzioni temporanee (suppl. nr. 161 alla G.U. nr.
156 del 7 luglio 2006 e G.U. nr. 227 del 29 settembre 2006) e ag-
giornati secondo quanto disposto dalla normativa relativa al pay-back
(determinazione AIFA 28 febbraio 2007) e successive proroghe”.

28. Depositato presso l’AIFA in data 13 dicembre 2010
COD. 86035301
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