- Laurence Klotz Abstract N°26 Suivi à long terme d'une vaste cohorte de surveillance active - Rami Klaff Abstract N°32 Mortalité spécifique en cas de cancer prostatique localisé à bas risque. Cohorte de population prospective - M.B.A-R. Adam Abstract N°103 Délétions chromosomiques récurrentes et croissance locale et progression métastatique du cancer de la prostate - Jose Rubio Briones Abstract N°104 La perte de SPOP (speckle-type POZ protein) lors de la progression du cancer de la prostate montre son rôle de gène suppresseur tumoral - Robert J. Karnes, Abstract N°205 Validation d'un panel génomique pour la prédiction d'une rechute biologique après radiothérapie post-opératoire de cancer prostatique à haut risque - Alexandre R. Zlotta, Abstract N°206 Cartographie fine du locus chromosomique des kallikréines, et impact de ses polymorphismes dans l'agressivité du cancer de la prostate : résultats d'une cohorte canadienne et de l'étude randomisée européenne pour le dépistage du cancer de la prostate (ERSPC) - O.V. Shkabko Abstract N°348 Panel de marqueurs moléculaires pour le diagnostic du cancer de la prostate

1. Diagnostic
du cancer de la prostate localisé
et facteurs pronostiques.
What’s up à l’EAU 2014 ?
Première partie
En collaboration avec le Pr Olivier CUSSENOT
Urologie
Hôpital Tenon, Hôpitaux Universitaires Paris Est, Paris

2. Suivi à long terme d'une vaste
cohorte de surveillance active
D'après la présentation de
Laurence Klotz, Toronto
au congrès de EAU 2014
EAU 2014 – Abstract N°26

3. Objectif et design
Essai prospectif débuté en 1995
Décision d'intervention :
• PSA x 2 (en moins de 3 ans)
• Progression histologique (score de Gleason) ou clinique
Analyse présentée à l'EAU 2014
• 993 patients, suivi maximum 19 ans, médian 8,1 ans
• 206 > 10 ans et 50 > 15 ans
• 25 patients perdus de vue
Evaluation de la mortalité globale et spécifique
3

4. Caractéristiques initiales des patients
Adénocarcinome confirmé histologiquement depuis 12 mois max
Pas de traitement oncologique
Gleason 3+3 (3+4 si ≥ 70 ans)
T1b-T2b N0 M0
PSA ≤ 10 ng/ml (≤ 15 si ≥ 70 ans)
Candidat à une surveillance active
4

5. Résultats
267 patients traités (pour augmentation du PSA dans 43% des cas)
149 décès au total
22 développements de métastases (médiane de survie 7,8 ans) :
• 15 décès spécifiques
• 2 décès autre cause
• 5 sujets vivants
5

6. Probabilité de décès
Probabilité de décès spécifique croissante avec le temps mais
probabilité de décès sans rapport avec le cancer 9,2 fois supérieure
au risque de décès spécifique
6
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
Time (years)
0 5 10 15 20
-log(survivalprobability)
Group
Non-prostate cancer death
Prostate cancer death

7. Conclusion
Pour les cancers de la prostate ayant un profil de risque favorable
et (dans quelques cas) intermédiaire, la surveillance active apparaît
sans danger sur une période de 15-20 ans
La mortalité observée (1,9% à 10 ans et 5,7% à 15 ans) est
concordante avec celle documentée chez des malades de même profil
de risque traités de façon radicale dès le diagnostic posé
7

8. Mortalité spécifique en cas de cancer
prostatique localisé à bas risque.
Cohorte de population prospective
D'après la présentation de
Rami Klaff, Linköping
au congrès de EAU 2014
EAU 2014 – Abstract N°32

9. Objectif et méthodologie
Détermination dans un registre suédois de population des facteurs
influençant le pronostic à long terme en cas de tumeurs localisées
à bas risque (T1 -2 ; PSA < 11 ; Gleason < 7 ou grade cytologique 1)
Evaluation de la survie et recherche de corrélation avec le stade
tumoral, le taux de PSA et la nature du traitement instauré
9

10. Résultats 1
1 534 hommes, âge moyen 73 ans (extrêmes 43-94)
Suivi moyen 10,8 ans, maximum 23,9 ans de 20 ans
Traitement curatif 17%, traitement palliatif 15%, surveillance active 68%
194 décès spécifiques (12,6%)
10

11. Résultats 2
Probabilité de survie spécifique :
0,96 à 5 ans, 0,89 à 10 ans,
0,80 à 15 ans et 0,69 à 20 ans
Probabilité de décès spécifique
significativement plus élevée
pour les patients T2 et PSA > 4
(HR 1,67)
11
Pas d'influence pronostique de la nature du traitement instauré
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Survival time (years)
0 5 10 15 20 25
Overall
Prostate cause-specific
Results: survival (n=1532)
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Survival time (years)
0 5 10 15 20
Results:
Cumulativesurvival
Log-rank: p=0.20
Palliative treatment
Curative treatment
Expectancey

12. Conclusion
La mortalité spécifique des cancers de bas risque augmente avec
la durée du suivi
Cette constatation suggère que certains cancers se transforment
lentement en cancers plus agressifs
Cela concerne tout particulièrement les cancers T2 et les sujets
avec PSA ≥ 4
12

13. Délétions chromosomiques récurrentes
et croissance locale et progression
métastatique du cancer de la prostate
D'après la présentation de
M.B.A-R. Adam, Hambourg
au congrès de EAU 2014
EAU 2014 – Abstract N°103

14. Objectif et méthodologie
Analyse des délétions PTEN, TP53, CHD1 et MAP3K7 (FISH)
Recherche du statut de fusion ERG et de l'index de prolifération (Ki67)
par immunohistochimie
Recherche de corrélations entre la présence de délétions
chromosomiques fréquemment rencontrées dans le cancer de la
prostate et la progression tumorale
14

15. Résultats 1
Probabilité significativement plus élevée de récurrence biologique
(PSA) en cas de délétions (p < 0,0001 pour chacune d'entre elles)
15
PSArecurrence-freesurvival
0 50 100 150
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Months
PTEN
p< 0.0001
Deletion (n=964)
Normal (n=4213)
PSArecurrence-freesurvival
0 50 100 150
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Months
MAP3K7
p < 0.0001
Deletion (n=617)
Normal (n=2657)
PSArecurrence-freesurvival
0 50 100 150
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Months
TP53
p < 0.0001
Deletion (n=984)
Normal (n=5552)
PSArecurrence-freesurvival
0 50 100 150
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Months
CHD1
p < 0.0001
Deletion (n=615)
Normal (n=5637)

16. Résultats 2
Corrélation significative entre délétions de PTEN et de TP53 (p < 0,0001
pour chacune d'entre elles) et tumeurs avec fusion ERG +.
Tandis que les délétions CHD1 et MAP3K7 (p < 0,0001 pour chacune
d'entre elles) sont fréquemment corrélées aux tumeurs avec fusion ERG –
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
PTEN normal
(n=4818)
PTEN deletion
(n=1057)
TP53 normal
(n=6313)
TP53deletion
(n=1094)
CHD1 normal
(n=5807)
CHD1 deletion
(n=665)
MAP3K7
normal
(n=2594)
MAP3K7
deletion
(n=622)
p < 0.0001
16
ERG
Normal
Deletion

17. Résultats 3
Plus le nombre de délétions est élevé, plus le risque de rechute
biologique et le risque de croissance tumorale sont importants
17
0%
20%
40%
60%
80%
100%
No deletion 1 deletion 2 deletions ≥3 deletions
Organ confined
Locally advanced
Occult systemic
Distant metastases
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Months
0 50 100
PSArecurrence-freesurvival
p < 0.0001
No deletion (n=798)
One deletion (n=609)
Two deletions (n=294)
Three deletions (n=76)
Four deletions (n=12)

18. Conclusion
Association forte entre délétions chromosomiques et statut
de fusion ERG
Forte implication pronostique des délétions
Relation de type dose-dépendante entre le nombre de gènes inactivés
(délétions) et l'agressivité tumorale
18

19. La perte de SPOP (speckle-type POZ protein)
lors de la progression du cancer de
la prostate montre son rôle de gène suppresseur
tumoral
D'après la présentation de
Jose Rubio Briones, Valence
au congrès de EAU 2014
EAU 2014 – Abstract N°104

20. Contexte et objectif
Etude du profil d'expression génique de SPOP dans le cancer de
la prostate afin d'évaluer sa pertinence comme biomarqueur
pronostique et thérapeutique
SPOP est une importante protéine enzymatique qui régule l'activité
des récepteurs androgéniques en dégradant sélectivement sa structure
protéique
20

21. Méthodologie
PCR quantitative en temps réel :
• 265 échantillons de cancers prostatiques provenant de sujets avec
une médiane de suivi de 96 mois après prostatectomie radicale
• 10 échantillons de tissu prostatique non cancéreux
Corrélation avec plusieurs paramètres cliniques et anatomo-
pathologiques
Détermination de l'impact pronostique par analyse multivariée
21

22. Résultats
Expression de SPOP :
• Diminuée dans 93,5% des échantillons de cancer prostatique
• Moindre survie sans progression biochimique et clinique pour les
expressions basses, en particulier quand la tumeur n'exprime pas de gènes
de fusion TMPRSS2-ERG
• Taux bas de SPOP = facteur prédictif indépendant de mauvais pronostic
22
BPFS (months)
0 50 100 150 200
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Cumulativesurvival
Low expression
High expression
TMPRSS2-ERG
negative tumors
p=0.061
PFS (months)
0 50 100 150 200
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Cumulativesurvival
Low expression
High expression
TMPRSS2-ERG
negative tumors
p=0.003

23. Conclusion
SPOP agit comme un agent empêchant la croissance tumorale et
la diminution de son expression définit un sous-type de tumeurs
prostatiques de mauvais pronostic
Les patients présentant des anomalies d'expression de SPOP
pourraient bénéficier de traitements ciblés spécifiques
23

24. Validation d'un panel génomique pour
la prédiction d'une rechute biologique
après radiothérapie post-opératoire de cancer
prostatique à haut risque
D'après la présentation de
Robert J. Karnes, Rochester
au congrès de EAU 2014
EAU 2014 – Abstract N°205

25. Objectif
Evaluation du panel génomique Decipher® pour prédire
une progression chez des sujets avec un cancer à haut risque recevant
une radiothérapie après prostatectomie radicale
25

26. Méthodologie
Analyse à partir de deux cohortes de patients (TJU et MC) dans
lesquelles les taux de rechute biologique (TJU) et les métastases
régionales et distales (MC) étaient les critères d'évaluation
26

27. Résultats 1
L'intégration du score de risque du panel génomique aux critères
cliniques (post-RP Stephenson et CAPRA-S) améliore la stratification
du risque de rechute biologique dans la cohorte TJU
(amélioration de l'aire sous la courbe ROC)
27
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Specificity
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Sensitivity
Models AUC (95% CI)
GC 0.77 (0.71-0.82)
CAPRA-S 0.77 (0.68-0.83)
Stephenson.5Yr 0.68 (0.62-0.75)
GC + Stephenson 0.80 (0.73-0.86)
GC + CAPRA-S 0.80 (0.73-0.85)

28. Résultats 2
Cohorte TJU
Incidence cumulée respective de rechute biologique à 6 ans post-
radiothérapie de 21%, 40% et 63% pour les scores de risque du panel
génomique faible (<0,4), intermédiaire (0,4 – 0,6) et élevé (>0,6)
28
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Time (years post RT)
Cumulativeincidenceprobabilityof
biochemicalfailure
GC < 0.4
2 4 6 8 10 12 140
All cohort
0.4 ≤ GC ≤ 0.6
GC > 0.6
0.207
0.402
0.627
p < 0.00001
42
35
15
30
24
13
22
16
7
16
10
3
8
8
1
7
2
--
3
2
57
53
29
GC < 0.4
0.4 ≤ GC ≤ 0.6
GC > 0.6

29. Résultats 3
Cohorte MC
Incidence cumulée respective de métastases à 6 ans post-
radiothérapie de 6,5%, 15% et 38% pour les scores de risque du panel
génomique faible (<0,4), intermédiaire (0,4 – 0,6) et élevé (>0,6)
29
GC < 0.4
0.4 ≤ GC ≤ 0.6
GC > 0.6
130
46
24
77
33
12
56
31
5
15
---
---
159
48
45
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
Time (years post RT)
Cumulativeincidenceprobabilityof
regionalordistantmetastasis
GC < 0.4
All cohort
0.4 ≤ GC ≤ 0.6
GC > 0.6
0.065
0.149
0.382
p < 0.00021
2 4 6 80

30. Conclusion
Le panel génomique Decipher® prédit l'échec thérapeutique et s'avère
capable de mieux stratifier le risque que les seuls critères cliniques
Probabilité significativement plus élevée de progression après
la radiothérapie post-prostatectomie radicale en cas de score de risque
élevé selon le panel génomique
L'éventuel bénéfice d'un traitement systémique chez ces patients
mérite d'être exploré
30

31. Cartographie fine du locus chromosomique
des kallikréines, et impact de ses
polymorphismes dans l'agressivité du
cancer de la prostate : résultats d'une
cohorte canadienne et de l'étude
randomisée européenne pour le dépistage
du cancer de la prostate (ERSPC)
D'après la présentation de
Alexandre R. Zlotta, Toronto
au congrès de EAU 2014
EAU 2014 – Abstract N°206

32. Objectif
Etude du rôle des variants génétiques (SNP) de la région des
kallikréines (KLK1-15) dans la prédiction
de l'agressivité du cancer de la prostate
32

33. Méthodologie
Cohorte de découverte 540 cas canadiens de cancers prostatiques
Cohorte de validation 379 cas du bras suisse de l'ERSPC
Génotypage de 143 SNP pour association avec l'agressivité tumorale
33

34. Résultats 1
5 SNP de KLK6 avec très important déséquilibre de liaison sont fortement
associés à l'agressivité tumorale (discrimination entre Gleason < 8 et ≥ 8)
34
SWISS TORONTO TORONTO +
SNP
Pos
(Chr 19)
Gene
MAF*
(%)
Response P OR P OR P OR
rs113640578
51470810 KLK6 - GS >7 9.5 10-5
4.30 0.0065 2.56 5.8 10-6
3.64
rs79324425 51471083 KLK6 - GS >7 9.5 10-5
4.30 0.0075 2.52 7.0 10-6
3.60
rs11666929 51471648 KLK6 4.4 GS >7 9.5 10-5
4.30 0.0087 2.47 8.4 10-6
3.60
rs28384475 51471978 KLK6 6.0 GS >7 9.5 10-5
4.30 0.0087 2.47 8.4 10-6
3.55
rs3810287 51473981 KLK6 4.2 GS >7 9.5 10-5
4.30 0.010 2.44 1.0 10-5
3.51
* Source DbGap
$ GS >7 compares Gleason score ≥ 8 vs. Gleason score < 8z
Association with PCa aggressiveness for SNPs significant in the SWISS and Toronto. Imputed data from 1,000 genomes

35. Résultats 2
Le bloc d'haplotypes 37 dans le locus KLK6 est significativement associé
à l'agressivité tumorale (discrimination entre Gleason < 8 et ≥ 8)
35
SWISS TORONTO TORONTO +
Haplotype
block
Pos
(Chr 19)
Gen Respons
Haplotype
(%)
P OR P OR P OR
Block
37*
5145297
5147398
KLK6 GS >7 CGT (12.0) 0.028 2.47 0.99 1.0 0.17 1.48
TGT (26.0) 0.62 1.22 0.063 1.65 0.09 1.45
OTHERS 9.19 10- 4.65 0.010 2.60 3.28 10- 3.34
CCT (55.6) - 1.0 - 1.0 - 1.0
OVERALL 0.0035 - 0.037 -
7.0 10-4
-
* Block 37: tag SNPs include rs56031098 rs12463132 rs113640578
Haplotype analysis of the LD blocks in the KLK region for haplotypes significant in the SWISS and Toronto imputed data

36. Conclusion
Identification de nouveaux SNP de KLK6 associés à l'agressivité
tumorale
Robustesse des résultats attestés par leur validation dans les deux
cohortes
La région KLK6 mérite de plus amples investigations
36

37. Panel de marqueurs moléculaires
pour le diagnostic du cancer de la prostate
D'après la présentation de
O.V. Shkabko, Moscou
au congrès de EAU 2014
EAU 2014 – Abstract N°348

38. Objectif
Etude de la spécificité, de la sensibilité et des valeurs prédictives (VP)
positive et négative de 3 marqueurs moléculaires de la méthylation
de l'ADN en vue de la création d'un test diagnostique
38

39. Méthodologie
Evaluation sur des échantillons sanguins, urinaires et tissulaires
de la méthylation de GSTπ1, RARβ2 et RASSF1A provenant
de 157 sujets ayant un PSA compris entre 4 et 10 mg/ml
39

40. Résultats
Le panel de 3 marqueurs a une meilleure spécificité et une meilleure
valeur prédictive positive que le PSA dans la zone grise allant
de 4 à 10 ng/ml
Les meilleures spécificités correspondent aux échantillons tissulaires
et lymphocytaires
40
Sensibilité Spécificité VP + VP –
Échantillons sanguins
lymphocytes
67%
66%
52%
62%
88%
88%
76%
70%
Échantillons urinaires 73% 45% 89% 78%
Échantillons tissulaires 86% 77% 88% 26%
PSA 98% 23% 40% 83%

41. Conclusion
L'adjonction de ce panel de marqueurs au classique dosage du PSA
pourrait contribuer à affiner le diagnostic du cancer de la prostate
41