Antihistaminicos
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Este documento descreve os principais tipos de fármacos anti-histamínicos, incluindo sua estrutura, mecanismo de ação e aplicações terapêuticas. Discute a histamina e seus receptores H1, H2 e H3, assim como as gerações de anti-histamínicos que agem nesses receptores. Também aborda anti-histamínicos tópicos e antagonistas H2 usados no tratamento de úlceras e refluxo gastroesofágico.
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- 1. 1 FÁRMACOS ANTI-HISTAMÍNICOS HISTAMINA Histamina - palavra grega para tecido (histos) - constituinte normal do corpo (1927) -nos tecidos(mastócitos), no sangue (basófilos) Em solução aquosa: HN N NH2 4 1 N NH NH2 1 3 2 4 5 Tautômeros da histamina HISTAMINA Formas biologicamente ativas em pH fisiológico N NH + NH3 pKa = 9, 40 + H3O+ HN NH NH3 + + pKa = + H2O 5,80 > 96% ± 3% Forma neutra ®quantidade muito pequena forma de penetração nas membranas No pKa dos lipídeos ácidos ( pka baixo) ® dicátion em maior proporção
- 2. 2 N RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE NH + NH3 pKa = 9, 40 + H3O+ HN NH NH3 + + pKa = + H2O 5,80 Monocátion- suficiente para atividade agonista Protonação do anel heterocíclico não é essencial Anel imidazólico - pode ser trocado por triazol, tiazol e piridina, embora com menor potência CONFORMAÇÕES EM SOLUÇÃO AQUOSA N N NH3 + H q2 H N N H NH3 + H H H H H q1 q1 q2 q1 q2 = 0º q1 = 0º = 180º q2 = 60º trans gauche trans preferida em H1 e H2 gauche preferida em H3 LOCALIZAÇÃO DOS RECEPTORES E EFEITOS DA HISTAMINA H1 Þ Acoplado a proteína G. Proteína com 487 aa. No músculo liso dos brônquios, intestino e útero Þ broncoconstrição e edema H2Þ Acoplado a adenilato ciclase. 359 aa. No estômago Þ estimulação as células parietais, com aumento na produção e secreção de ácido H3ÞPouco conhecido. Nos neurônios Þ auto-receptores pré-sinápticos, que mediam inibição por feedback da liberação e síntese de histamina Þ hetero-receptores, que controlam a liberação de outros transmissores, principalmente no SNC
- 3. 3 FÁRMACOS ANTI-HISTAMÍNICOS ¨Fármacos que diminuem ou abolem as principais ações da histamina no corpo, pela competição com receptores H1, H2 e H3 da histamina. ¨Eles não inibem a produção de histamina. ANTI-HISTAMÍNICOS H1 Utéis e eficazes no tratamento de respostas alérgicas e inflamatórias, mediadas pela histamina, como rinite, urticária e alergia a alimentos H2 Reduzem secreção ácida gástrica no tratamento de pacientes com úlcera péptica e doenças relacionadas H3 Úteis na regulação cardiovascular, alergia e doenças mentais. INIBIDORES DA LIBERAÇÃO DE HISTAMINA Atividade broncodilatadora. -Em asma 1o, 2o,3o - Em conjuntivite alérgica 4o e 5o Inibem a liberação de histamina, mas não bloqueiam seus efeitos nos receptores
- 4. 4 ANTI-HISTAMÍNICOS H1 Usados no tratamento de respostas alérgicas onde histamina é liberada em virtude da ativação celular por processos de hipersensibilidade PROCESSO DE HIPERSENSIBILIZAÇÃO FceR = receptor de alta afinidade LIBERAÇÃO DE NEUROTRANSMISSORES
- 5. 5 PRIMEIRA GERAÇÃO DE ANTI-HISTAMÍNICOS H1 X Ar Ar cadeia intermediária N R1 R2 1 2 X = O forte ação s edativa N mais ativos e mais tóxicos CH menos ativos e menos tóxicos cadeia intermediária = CH2CH2 Ar1 e Ar2 = aromático ou heteroaromático R1 e R 2 = alquila Forma trans mais ativa ¨ ¨ ¨ ¨ ¨ Interação com receptores: -histamínicos -colinergicos, dopaminérgicos, serotoninérgicos DERIVADOS DA ETILENODIAMINA Ar X N Y N CH3 CH3 CH2 Sedação é comum OCH3 N N N CH3 N CH3 CH3 S CH2 metapirileno N N N CH3 CH2 CH3 tripelenamina N N CH3 CH2 pirilamina N N CH3 CH3 CH2 fenbenzamina DERIVADOS DA ETANOLAMINA R2 R1 C O X N CH3 CH3 CH O CH3 N CH3 difenidramina Br CH O N CH3 CH3 dimenidrinato Cl CH O N N CH3 CH3 carbinoxamina Sedação,efeito anticolinérgico, t 1/2 curta
- 6. 6 ALQUILAMINAS N N CH3 CH3 R N N CH3 CH3 feniramina N N CH3 CH3 Cl clorfeniramina N N CH3 CH3 Br bromofeniramina t 1/2 longa < efeito no SNC S > R afinidade H1 PIPERAZINAS ANTI-HISTAMÍNICAS N N R2 R1 R1 = H R2 = CH3 R1 = Cl R2 = CH3 ciclizina clorciclizina R1 = Cl R2 = CH3 meclizina CH3 CH3 CH3 R1 = Cl R2 = C buclizina Atividade R1 = Cl R2 = CH2CH2OCH2CH2OH hidroxizina anticolinérgica e anti-histaminérgica R1 = Cl R2 = CH2CH2OCH2COOH cetirizina significantes *2a geração - menos efeitos sedativos devido à natureza anfotérica * TRICÍCLICOS ANTI-HISTAMÍNICOS cadeia intermediária Y X N R1 R2 ANÉIS NÃO SÃO PLANARES X = C, CH, N e tc Y = CH2, S , O, NH, CH2O CH2CH2, CH=CH e tc cadeia intermediária = 2C R1 e R 2 = CH3 ou ane l de 5 membros ( -_ ) mais que ( + ) S N N CH3 CH3 CH3 prome tazina hipnót ico se dativo N OCH3 CH3 ciproe ptadina e fe ito an ticol iné rgico anorexia ne rvos a caque xia N N CH3 azatidina -Pronunciado efeito sedativo -Longa duração de ação
- 7. 7 SEGUNDA GERAÇÃO DE ANTI-HISTAMÍNICOS H1 HO C N H N N OH CH3 CH3 CH3 terfenadina 1o agente não s edante arritmias cardíacas perigos as(dose alta) Cl O COOH ce tirizina lon ga d uraç ão d e aç ão alta s e le tividade para H 1 C N COOCH2CH3 Cl loratidina 2 a geração de tricíclicos não sedante H O N O CH3 CH3 CH3 ebastina alta seletividade para H1 SEGUNDA GERAÇÃO DE ANTI-HISTAMÍNICOS H1 ¨ Efeitos antialérgicos ¨ Sem sedação ¨ Ação antagonista periférica e seletiva em H1 ¨ Menor efeito anticolinérgico ¨ Afinidade diminuída por receptores adrenérgicos e serotoninérgicos ¨ Limitado efeito no SNC (não penetram significativamente pela barreira hematoencefálica devido à sua natureza anfotérica) ¨Muitos com atividade antialérgica separada da atividade anti-histamínica, o que não é bem entendido ANTI-HISTAMÍNICOS H1 TÓPICOS ¨Mastócitos (células produtoras de histamina) em concentração alta na conjuntiva ¨ Histamina é importante na resposta alérgica ocular ¨ Uso Þ coceira nos olhos,congestão da conjuntiva,eritema ¨ Características dos compostos: - pKa adequado (em pH=7,4) - solubilidade em água (menor irritação) - solubilidade adequada para uso tópico ocular
- 8. 8 ANTI-HISTAMÍNICOS H1 TÓPICOS O C N CH3 CH3 COOH alopatadina anti histamínico tricíclico longa ação início de ação rápido seletivo para H1 COOH perda de atividade muscarínica limitada penetração C N F CH3 N COOH levocabastina seletivo H1 em alergia sazonal, conjuntivite pequena absorção N N N N CH3 O CH3 emedastina em conjuntivite seletivo H1 N N N O Cl CH3 azelastina rinite alérgica (spray nasal) asma e alergia (sistêmica) C S N CH3 cetotifeno seletivo H1 em conjuntivite (tópico) em rinite, alergia, asma (sistêmico) ANTAGONISTAS H2 Diminuem secreção do ácido gástrico que ocorre a nível de células parietais na mucosa gástrica SECREÇÃO ÁCIDA NAS CÉLULAS PARIETAIS PGE - muco e bicarbonato protegendo mucosa Caminhos - AMPc e Ca 2+
- 9. 9 SITIOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ANTI-HISTAMÍNICOS H2 Antagonistas do receptor H2 inibem a produção de ácido pela competição reversível com histamina pelos sítios receptores H2 na membrana basolateral das células parietais ANTI-HISTAMÍNICOS H2 Aplicação terapêutica ¨ No tratamento de úlcera duodenal e gástrica ¨ Doença do refluxo do gastroesofágico (GERD) ¨ Doenças de hipersensibilidade patológica ¨ Sangramento gastrintestinal ¨ Em associação no tratamento de H. pylori ¨ H1+H2 -urticária idiopática que não responde só a H1 - dermatite de contato
- 10. 10 REA DOS ANTI-HISTAMÍNICOS H2 N N R1 R2 R1 = H, CH3 R2 = CH2 S CH2CH2 NH NHCH3 ¨Anel imidazólico Y ¨ substituinte em C4 (R1), metila (agonista H2 seletivo) ¨ R2 = cadeia com 4 átomos, entre eles um S, e unidade polar não básica ¨ S maior potência que C ¨ Substituinte guanidina ¨ Y = grupo que puxa elétrons(diminui basicidade da guanidina que então não protona em pH fisiológico ANTI-HISTAMÍNICOS H2 HN N CH2 NH NHCH3 S CH3 burimamida CH3 S HN N NH NHCH3 NC N cimetidina CH3 S HN N NH NHCH3 S metiamida HN N X NH NHCH3 R Y - metabolismo de 1o passo - biodisponibilidade oral de 50% ANTI-HISTAMÍNICOS H2 S NH NHCH3 Ar CH NO2 troca de imidazol por outro anel (fármacos úteis) troca de aminociano por nitrometileno (aumento da potência) N N S famotidina NH2 NH2 S H2N N SO2NH2 CH3 CH3 O NO2 S S NH NHCH3 N N CH NO2 nizatidina S N CH3 CH3 ranitidina NH NH - mais potente, mais usada - metabolismo de 1o passo - biodisponibilidade oral de 50% - metabolismo de 1o passo - biodisponibilidade oral de 50% - 90% metabolizada - t 1/2 1,5 - 4 horas (ação curta)
- 11. 11 EFEITOS ADVERSOS NOS ANTI-HISTAMÍNICOS H2 Mais comuns (< 3 %) Diarréia, dor de cabeça, sonolência, fadiga, dor muscular, constipação Menos comuns -SNC - confusão, delírio, halucinação (em ¯ função renal) - Ginecomastia em homens - Galactorréia em mulheres - ¯ Conteúdo do esperma e impotência reversível - Atravessam placenta e são excretados no leite - Cimetidina ( com anel imidazólico) inibe citocromo P450 e altera metabolismo e concentração de fármacos ANTI-HISTAMÍNICOS H3 Receptores H3 Auto receptores Controlam síntese e liberação de histamina pré-sinápticamente Hetero receptores Controlam a liberação de outros transmissores, principalmente no SNC AGONISTAS H3 HN N NH2 CH3 R- alfa-metilhistamina (o mais potente) HN N S NH2 NH Imetil HN N CH2 NH2 NH SKF 91606 HN N NH Imepipa
- 12. 12 ANTAGONISTAS H3 HN N NH S NH Cl clobenpropit HN N CH3 S NH NH N N impromidina HN N S N NH tioperamida HN N O N C (CH2)4 GT- 2016 ¨ semelhança com anti-histamínicos H2 ¨retêm grupo imidazol, mas substituintes variados APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DOS ANTI - H3 ¨Na asma Þ redução da neurotransmissão não-adrenérgica, não colinérgica e colinérgica e relaxamento das vias aéreas ¨ Na isquemia do miocárdioÞ ¯ excessiva liberação de norepinefrina ¨ Antidiarréico ¨ Tratamento de úlceras Þ diminui secreção gástrica ¨ No SNC Þ regulam vigília ¨ Na epilepsia Þ alta densidade de H1 ¨ Outras desordens do SNC Þ regula liberação de neurotransmissores