1. Actualizacion en Infeccion por
Citomegalovirus: lo que debemos saber
CIRENA - HUV
Miguel Ángel Osorio Ruiz
Cartagena, noviembre 18 de 2012

2. Declaro que no tengo conflicto de intereses
en la presente conferencia, ni soy
patrocinado por la industria farmacéutica
para la realización de la misma.

3. Citomegalovirus
Virus DNA, Familia herpesvirus
Las células infectadas son grandes
(citomegálica) y contienen inclusiones
intranucleares y citoplasmáticas
Distribución universal por evidencia
serológica
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010

4. Citomegalovirus
Infección
• Fibroblastos
• Macrófagos
• Leucocitos
• Células epiteliales
Infecciones de larga Latencia-Reactivación
Intermitente
Múltiples Serotipos
Revello Pathogenesis and prenatal diagnosis of human cytomegalovirus infection Journal of Clinical Virology 29 (2004)

5. La Infección Congénita por CMV
• La infección viral congénita más común
• ~ 1% de los nacidos vivos en los Estados Unidos:
• 15% "sintomático"
• 85% "asintomático"
• Impacto en la salud pública en Estados Unidos:
• ~ 40.000 bebés nacen infectados cada año
• > 8000 con resultados fatales o secuelas
Rev Med. Virol. 2011; 21: 54-61

6. Infección congénita por CMV

7. Porcentaje de Mujeres Embarazadas que
conocen estas Enfermedades
0% 20% 40% 60% 80% 100% 120%
VIH-SIDA del 98%
Síndrome de Down del 97%
Síndrome de Muerte Súbita Infantil (SIDS) del 94%
Síndrome de Alcoholismo Fetal (FAS) del 83%
Espina Bífida del 76%
Estreptococo del grupo B (GNS) del 59%
Síndrome de rubéola congénita (SRC) del 53%
La toxoplasmosis congénita del 37%
El parvovirus B19 del 32%
El citomegalovirus (CMV) del 22%
CDC
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010

8. CMV: Transmisión Perinatal
En Útero:
• La infección primaria materna: 40%
• Recurrentes (reacción): 0,2%
• La re-infección: ?%
Durante el parto: 30-50% (reactivación)
Después del parto:
• La lactancia materna (30% -70%); recién nacido prematuro
• Transfusión de sangre (10-30%, de peso corporal <1250 gr)
Horizontales (adquirida en UCI s): raro
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010

9. Citomegalovirus
Leche materna
Secreciones Vaginales
Semen
Orina
Fuentes de Contagio
Contacto
Virus Fácilmente eliminado por Calor . Jabón , Desinfectantes

10. Factores de Riesgo
Inmunodeficiencia ( VIH- Corticoides)
Bajo nivel socioeconómico
Exposición a Niños – Lactantes
Nigro, MD,†Recent Advances in the Prevention and Treatment of Congenital Cytomegalovirus Infections
Semin Perinatol 31:10-18 © 2007

11. Epidemiología
Seroprevalencia
• Situación Socioeconómica
• Contactos Sexuales
• Lactancia Materna
 Seroprevalencia Países Subdesarrollados 80-95%
Prevalencia 0.15 – 2 %

12. Citomegalovirus Congénito
Infección Primaria  Afección RN 40%
Reinfeccion  Afección RN 1%
Infección y Severidad de RN varia según Edad Gestacional

13. Afección Fetal
30 – 40% de los hijos infectados – Madre con Infección Primaria
10 – 15% sintomáticos 85 – 90% asintomático
20 – 30% mueren
90% de los sobrevivientes
con secuelas
10% de los sobrevivientes
normales
5 – 10% con secuelas
 Audición
85 – 95% normales

14. Clasificación de Infección CMV
50% 10%
Infección Maternal: 1-5%
Ocurrió en 0.5 -2.2%
De todos los recién nacidos vivos
Congénita
(Aislamiento de virus < 3 Semanas
Mujer de alto
grupo socioeconómico
Mujer de bajo
grupo socioeconómico
No inmune
50% Inmune 90% Inmune
Infección Fetal: 50%
S.D.O.M

15. Clasificación de Infección CMV
90% Asintomático
No EnfermedadS.D.O.M
10% Sintomático
Perinatal
(Aislamiento de virus > 3 Semanas

16. Fisiopatología de la enfermedad por CMV
The Journal of Clinical Investigation http://www.jci.org Volume 121 Number 5 May 2011

17. Fisiopatología
Afeccion
SNC fetal
Diseminacion
Hematogena
fetal
Adhesion a
Cel
SincitioTrofo
blasto-
Citotrofoblas
to –
Infeccion
Placentaria
Leucocito
Materno
infectado
Prevención Infección
Materna Vacuna
Tratamiento
Perinatal
X X

18. Daño en el Feto y el Recién Nacido
• EMBARAZO TEMPRANO: Efecto teratogénico, disturbios
en la migración neuronal, malformaciones.
• EMBARAZO TARDIO: No hay malformaciones solo
procesos inflamatorios
• CMV Adquirido durante el nacimiento,leche Materna y
transfusiones: NO DAÑO EN EL NEURODESARROLLO
• Si es prematuro < de 32 semanas: SE COMPORTA COMO
UNA SEPSIS

19. Organos Blancos en El SRIS Fetal
Anormalidades
Hematológicas
Activación
Endocrina
Disfunción
Cardiaca
Injuria
Pulmonar
Disfunción
Renal
Enzimas
Digestivas
Piel
Semianrs in fetal Et Neonatal Medicine Oct 2006

20. Factores que Determinan Pobre Pronostico
Congnoscitivo
• Microcefalia
• Anormalidades en el CAT Cerebral
• Lesiones múltiples
• Ventriculomegalia
• Calcificaciones
• Atrofia Cerebral
• Carga viral
Seminars in Fetal Neonatal Medicine June 2007

21. Secuelas de Infección Congénita por CMV
Sintomático Asintomático
Secuelas % (N = 104) % (n = 330)
Corioretinitis 20 2
IQ <70 55 4
Microcefalia 38 2
Convulsiones 23 1
Paresia / parálisis 13 0
Muerte 6 0,3
Algunas secuelas 90 10
Stagno, 1994

22. Secuelas de Infección Congénita por CMV
Sintomático Asintomático
Secuelas % (N = 104) % (n = 330)
Perdida Auditiva:* 0 0
Neurosensorial 58 7
Bilateral 37 3
Mod - profundo 27 2
Total: 22-65% 8-15%
Stagno, 1994 Fowier, Boppana, 2006

24. Fallas en la Audición
• PRINCIPAL CAUSA DE SORDERA EN LA NIÑEZ
• 10-15 % de todos los R.N. infectados con CMV.
• 30-65% si la infección es sintomática en el nacimiento
• EL INICIO DE LA PÉRDIDA DE LA AUDICIÓN PARA
SINTOMATICOS Y ASINTOMÁTICOS PUEDE SER
TARDÍA: De 6 meses a 6 años

25. Patogénesis de Perdida de Audición
Secundario a CMV
ESTUDIOS EN HUMANOS Y ANIMALES
RESPALDAN UN MODELO QUE INCLUYE:
FACTORES DEL HUESPED
• Susceptibilidad genética
• Estado de diferenciación
DETERMINANTES VIRALES
• Trofismo por el tejido
• Factores de virulencia
• Polimorfismo genético

26. Falla Visual
LA FALLA VISUAL Y EL ESTRABISMO SON COMUNES EN
NIÑOS CON INFECCIÓN POR CMV. CLINICA
CAUSADAS POR:
• Corioretinitis
• Retinitis pigmentaria
• Cicatriz de la mácula
• Atrofia óptica
• Defectos cortical - central

28. Hallazgos al Examen Físico
Alta mortalidad perinatal
• Hepatoesplenomegalia
• Microcefalia
• Retardo Crecimiento Intrauterino
• Ictericia, Petequias
• Anormalidades Neurológicas
• Coriorretinitis
Secuelas Neurológicas
• Perdida de Audición
• Retardo Mental
• Perdida de la Visión
Gunilla Malm*, Congenital cytomegalovirus infections Seminars in Fetal & Neonatal Medicine (2007)

31. Advances in Neonatal Care Vol 7 No. 5, 2007

32. Advances in Neonatal Care Vol 7 No. 5, 2007

35. Diagnóstico Infección Fetal
Invasivo
• Amniocentesis 0.5- 1% perdida fetal
• Cordocentesis 1-2 % perdida fetal
Métodos
No invasivo
• Ecografia baja sensibilidad
Nigro, MD,†Recent Advances in the Prevention and Treatment of Congenital Cytomegalovirus Infections Semin Perinatol
31:10-18 © 2007

36. Diagnóstico Infección Fetal
Amniocentesis
LA sem 20-22
Mayor sensibilidad
Orina fetal  carga viral
Liquido Amniótico
PCR + DNA viral
POSITIVO
PCR cuantitativa
Severidad de Infección
≤ 10³ copias
Bajo riesgo secuelas

37. El CMV Congénito: diagnóstico
• Aislamiento del virus: orina o saliva
• PCR: orina, sangre, líquido cefalorraquídeo
• CMV antigenemia: anticuerpos monocional para pp 65 en
Leucocitos
• La infección congénita requiere la detección de virus en las
primeras 2-3 semanas de edad.
• Dried Blood Spot (DBS) CMV
• PCR en saliva
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010
N Engl J Med. 2011 June 2

38. Evaluación de RN Asintomático con
Diagnóstico de Infección Congénita por CMV
• Leucocitos, plaquetas
• Pruebas de función hepática
• Ecografía cerebral
• Evaluación visual: diagnóstico, seguimiento a los 3-6
meses
• Evaluación auditiva: 6 meses 1 y 3 años
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010

39. Prevención Infección Materna
NEJM.ORG March 19 del 2009

40. Tratamiento Perinatal
Prevención de infección fetal
• Reduce carga viral Fetal -- Placentaria
Afección Fetal instaurada  menor eficiencia
• Mejora circulación placentaria
• Mejora niveles de IgG fetal
• Disminuye inflamación Placentaria

41. Tratamiento Perinatal
•  Efectos Patogenicos Virales
•  Respuesta Inmune Fetal   Daño Tisular
•  Carga Viral
•  Mejora Flujo Placentario
• No Efectos adeversos
CMV Globulina Hiperinmune

42. Tratamiento Perinatal
NEJM.ORG septiembre 29 del 2005

43. Tratamiento Perinatal
Estudio Prospectivo 1995-2003
Grupo Prevención  no se Realizo amniocentesis
157 embarazadas infección primaria confirmada
Seroconversión
Grupo Tratamiento  Amniocentesis LA + PCR CMV
• Se presumio NO infección Fetal

44. Tratamiento Perinatal
Grupo tratamiento
• Inmunoglobulina semanal hasta 9 ciclos
Grupo Prevención
• Inmunoglobulina Mensual

45. Tratamiento Perinatal
Resultados
Grupo Tratamiento
• 1/31 vs 7/ 14 OR 0.02 IC∞- 0.27;
P=0.001
• Disminución afección fetal 98 %
Grupo Prevención
• 6/37 vs 19/47 OR 0,32 IC 0.10-0.94 P=
0,04
• Disminución Infección Fetal 68 %

46. Tratamiento Perinatal
Tamaño de Muestra No concluyente
Estudios de costo efectividad
• Prevalencia 0,2 – 2 %
• Seroconversión 2%
• Infección Fetal 40 %
• Afectación Fetal 15%
Estudios Aleatorizados doble ciegos

47. CMV congénito: tratamiento?
• “Datos limitados en los recién nacidos con enfermedad
sintomática por CMV congénito que afectan al SNC.
Posible beneficio de 6 semanas de terapia con ganciclovir
parenteral, para la protección contra el deterioro de la
audición y neurodesarollo.
• "La terapia no se recomienda sistemáticamente a causa
de la toxicidad y posibles eventos adversos asociados al
tratamiento prolongado por vía intravenosa en los RN,
con un medicamento que causa neutropenia en una
proporción significativa“.
Red Book 2009

48. CMV congénito: tratamiento?
• "... ganciclovir debe limitarse a pacientes con
enfermedad sintomática por CMV que afectan el
SNC, que puedan iniciar el tratamiento dentro del
primer mes de vida”
• Existe controversia en los expertos, si la perdida de la
audición aislada debería ser clasifica como un
síntoma del SNC.
Red Book 2009

49. Profilaxis y Tratamiento
• Los agentes antivirales no pueden ser usados en el embarazo
• Ensayo clínico fase III RN. con infección congénita por CMV. y
compromiso del SNC: Se trataron con Ganciclovir por 6
semanas, a 6 mgs/k/ día
• Mejoró la audición espontánea comparado a los controles
después de 6 meses
• Al año 68% de los controles: deterioro en su audición y 21%
del grupo tratado
• Mejoró la Colestasis y la Corioretinitis en el grupo tratado.
Seminars un Fetal Neonatal Medicine June 2007

50. Cambios en Audición Entre el Nacimiento y 6
Meses de Edad
J Pediatr 2003;143:16-25
100%
Grupo con Ganciclovir Grupo NO tratado
Empeoramiento
Mejoría o
NO cambio
P < 0.01  > 36.7 dB
59%
41%

51. Cambios en Audición Entre Nacimiento y ≥ 1
Año de Edad
J Pediatr 2003;143:16-25
Grupo con Ganciclovir Grupo NO tratado
Empeoramiento
Mejoría o
NO cambio
P < 0.01
 > 30.6 dB*25 dB
79%
*21%
32%
68%

52. • El Ganciclovir mejora audición o mantiene audición
normal y previene su deterioro luego de 6 meses.
• Puede producir un efecto funcional en la prevención
de deterioro de la audición en los ≥ 1 año.
• Dos tercios de los pacientes tratados con ganciclovir
desarrollaron neutropenia.

53. Fase I / II evaluación farmacocinética del
valganciclovir? Acosta et al. Clin Pharmacol Ther, 2007
• 24 recién nacidos (edad < 30 días; UTSW, 9 sujetos)
• El peso al nacer > 1200 g
• Edad gestacional > 32 semanas
• PK Población: jarabe de valganciclovir vs ganciclovir IV
(6 mg / kg / dosis q 12 h) x 6 semanas, 16 mg / kg /
dosis cada 12 horas PO
• Actual estudio: 6 semanas frente a 6 meses de
valganciclovir para "sintomática" la infección congénita
por CMV

54. CMV: Prevención
• Precauciones básicas: Higiene de las manos
• Transfusión de productos sanguíneos:
• Donantes Seronegativos
• Filtros que remuevan leucocitos
• Inmunoprofilaxis
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010

55. Seguimiento del RN con CMV Congénito
• Terapia ocupacional y del lenguaje
• Audiológica: audífonos, implantes cocleares
• Oftalmológico: agudeza visual, estrabismo, retinitis
• NUTRICIONAL: sonda de gastrostomía, obesidad y aspiración
• Neurodesarrollo / desarrollo psicomotor, trastornos del
sueño, rendimiento escolar
• Apoyo a la familia
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010

56. Conclusiones
• Infección perinatal que mas secuelas neurológicas
genera
• Difícil Prevención Primaria
• Tamizaje a todas las Embarazadas
• Identificar
• Infección Materna
• Infección Fetal
• Afectación Fetal

57. Gracias