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Création de matériel didactique normalisé
pour les fournisseurs de soins de santé
publique concernant la prévention,
l’identification, le traitement et la gestion
de la maladie de Lyme
Lacunes en matière d'éducation
Alison C. Bested, M.D., FRCPC
Elizabeth Zubek, B. Sc, (Med), M.D., CCMF, FCMF
Conférence sur un cadre fédéral relatif à la maladie de
Lyme
Ottawa, Ontario
Le 16 mai 2016
1
Divulgation du financement
commercial
Aucune divulgation
2
Maladie de Lyme: Lacunes décelées
1. Besoin – Définition des cas cliniques pour
diagnostiquer et traiter les patients atteints de la
maladie de Lyme/de maladies transmises par les tiques-
Définition des cas épidémiologiques de la maladie de Lyme
2. Compréhension – La physiopathologie est imprécise:
infection aiguë et chronique de la maladie de Lyme
3. Besoin – Tests de laboratoire pour la maladie de Lyme
aiguë – Aucun
4. Besoin – Tests de laboratoire pour surveiller le
traitement de la maladie de Lyme, la rechute ou la
réinfection
5. Besoin – Meilleures stratégies de prévention et de
sensibilisation
3
Aires de répartition potentielles des tiques
Propagation de la maladie de Lyme
Ogden, N. International Journal for Parasitology 2006 4
Cycle de vie des tiques
Été
Hiver
5
Les oiseaux migrateurs dans mon
jardin au Canada
Scott, JD et al. Birds Disperse Ixodid (Acari: Ixodidae) and Borrelia Burgdorferi-Infected Ticks
in Canada. J Med Entomology; 2001:38(4);493-500. 6
Les Rougegorges familiers, réservoirs de
la maladie de Lyme
Richter Dania, Spielman Andrew, Komar Nicholas, Matuschka Franz-Rainer, Harvard
School of Public Health. Competence of American robins as reservoir hosts for
Lyme Disease spirochetes, Emerging Infectious Diseases, 03/01/2000
7
Tiques qui se nourrissent sur l'oreille d'un chien 8
Si un client est mordu par une tique:
Quel est le risque d'infection?
• Durée de fixation : inconnue chez l'humain
• Modèles animaux, infection à Borrelia dans les
16 heures
• Des spirochètes présents dans les glandes salivaires
des tiques avant qu'elles s'alimentent pourraient
entraîner une transmission rapide de Borrelia des
tiques aux humains
Cook MJ. Lyme borreliosis: a review of data on transmission time after tick attachment. Int J Gen
Med. 2014 Dec. 19;8:1-8.
Hynote, ED et al. Clinical evidence for rapid transmission of Lyme disease following a tick bite.
Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2012:72:188-192.
9
Déplacement dans des aires favorables
 Bb - Bactérie anaérobie facultative
- est microaérophile, faible taux
de O2 dans les tissus
p. ex. tissu conjonctif
 Intracellulaire
Sites protégés par le système
immunitaire
 système nerveux central,
articulations, yeux
 Modèles de tissues humains
 Ma 1991 Cellules endothéliales
 Klempner 1993 Fibroblastes
 Girschick 1996 Cellules synoviales
 Dorward 1997 Lymphocytes
 Livengood 2006 Neurones et cellules gliales
 Échantillons de biopsies
 MacDonald 1989 Neurones
 Aberer 1996 Dermatocytes
 Miklossy 2008 Neurones
 Placenta Larson
10
L'immunité en bref
11
Autoimmune Diseases and the Promise of Stem Cell-Based Therapies . In Stem Cell
Information. National Institutes of Health, U.S. Department of Health and Human Services,
2009. Figure 6.1. Immune Response to Self or Foreign Antigens. (© 2001 Terese Winslow)
Tactiques immunes contre la Borrelia burgdorferi qui
contournent nos moyens de défense
1. Variation antigénique (du locus de VlsE chez Bb) – changement de
couche de protéines
Réponse anticorps en retard
2. Suppression immunitaire
3. Isolement physique
- Sites intracellulaires
- Facteurs Sites extracellulaires sécrétées
4. Inhibe la fixation du complément
Types de VlsE
Anticorps contre VlsE
12
Norris SJ. Antigenic Variation Systems of Lyme Disease Borrelia: Eluding Host Immunity
through both Random, Segmental Gene Conversion and Framework Heterogeneity.
Microbiol Spectr. 2014 Dec;2(6). doi:10.1128/microbiolspec. MDNA3-0038-2 Norris SJ.
1
13
Test de laboratoire sérologique (ELISA)
- Complémentaire du diagnostic clinique
de la maladie de Lyme (historique,
exposition aux tiques, signes physiques)
- Le test de laboratoire n'est pas la base
principale pour prendre des décisions en
matière de diagnostic ou de traitement
Rana Filfil, Ph.D., Health Canada, Canadian Adverse Reaction
Newsletter. Volume 22:Number 4;October 2012 14
Méthode ELISA et C6 ELISA
(Sérologie d'essai immuno-absorption
enzymatique)
• Détecter les
anticorps dans le
sang
• Test de détection
du peptide C6
(gène VlsE)
(séquence 25 aa
bien conservée)
15
Test de transformation des lymphocytes:
Test Elispot
A : Lymphocytes T et antigènes contre la maladie de
Lyme du patient
B : Les cytokines sécrétées par les lymphocytes
T mémoires activés sont capturées
C : Mesure de la concentration de cytokines
à l'aide d'un révélateur
Elispot indirect
16
Sérologie
Transfert Western :
Bandes spécifiques à la maladie de Lyme: Surface
extérieure C 23 kDa, surface extérieure A 31 kDa,
surface extérieure B 34 kDa, 39 et 83-93
• IgM : au moins 2 bandes positives sur 3
• IgG : au moins 5 bandes positives sur 10
• Meilleure sensibilité que l'analyse ELISA au stade précoce
de l'infection
• Canada : Les médecins ne peuvent pas demander un
transfert Western - aigu
• Les bandes individuelles ne sont pas signalées dans le
rapport de laboratoire canadien
• Le transfert Western canadien contient seulement 1
espèce sur 12 de la Borrelia qui cause la borréliose chez
les humains.
• Combien de patients ont un résultat de test faux négatif à
partir de l’espèce testée sur 12?
IgGIgM
17
Schutzer SE, Whole-genome sequences of thirteen isolates of Borrelia burgdorferi. J
Bacteriol. 2011 Feb;193(4):1018-20. doi: 10.1128/JB.01158-10. Epub 2010 Oct 8.
Nanotrap: Test direct
18
Magni R, Espina BH, Shah K, et al. Application of Nanotrap technology for high
sensitivity measurement of urinary outer surface protein A carboxyl-terminus
domain in early stage Lyme borreliosis. Journal of Translational Medicine.
2015;13:346. doi:10.1186/s12967-015-0701-z.
La protéine A de surface recombinante (OspA) commune dans toutes les espèces
de Borrelia : Borrelia burgdorferi, Borrelia garinii, Borrelia afzelii, Borrelia
spielmanii, Borrelia bissettii.
Rendement et limites des tests
Spécificité
% des personnes en santé
identifiées comme n'étant pas
malades
99,5 %
Sensibilité
% des personnes malades
identifiées comme malades
30 %
Taux de vrais positifs Taux de vrais négatifs
19
Résumé
Dépistage de la
maladie de Lyme
au stade précoce
(patients
présentant un
érythème migrant,
non précisé, aucun
érythème migrant)
TESTS Sensibilité Spécificité
Système à
deux étapes
(ELISA +
transfert
Western)
35,0 % 99,5 %
Peptide C6 66,5 % 98,9 %
ELISPOT
Test européen
84,0 % 94,0 %
NANOTRAP
100% 100%
20
Diagnostic clinique
21
Carte d'endémicité de la maladie de Lyme de l'ASPC 2016
22
http://healthycanadians.gc.ca/diseases-conditions-maladies-affections/disease
- maladie/lyme/risks- risques-eng.php#a3
Maladie de Lyme : La grande imitatrice -
comme la syphilis
Un ensemble de symptômes qui ne sont pas typiques:
• Fièvre
• Éruption cutanée
• Symptômes de la grippe
• Douleur oculaire, paralysie de Bell, sensations de
brûlure
• Articulations gonflées/Arthrite
• Confusion mentale/maladie d'Alzheimer
• Changements d'humeur : anxiété ou dépression
• Changements du rythme cardiaque
23
Logigian, EL, Kaplan RF, Steere AC. Chronic neurological manifestations of Lyme disease. N Eng J
Med 1990:323:1438-1444.
24
Maladie de Lyme en phase aiguë :
Diagnostic clinique
***un degré élevé de suspicion***
Symptômes de la grippe persistants
Maladie neurologique aiguë
Arthrite/arthralgie aiguës
Nouvelle cardite/arythmie cardiaque
25
KB Liegner, MD Bernard Cohen;
http://www.DermAtlas.org
M. Patmas
Érythèmes migrants :
Qu'est-ce que c'est?
Tous
E. Maloney
SmithKline Beecham Biologicals
www.lyme.org accessed 4/11/07
SmithKline Beecham Biologicals
www.lyme.org accessed 4/11/07
26
La maladie de Lyme chez les
enfants en Nouvelle-Écosse
• Étude Glaude : Clinique rhumatologique tertiaire
• Seuls 37,5 % des médecins référants ont soupçonné la
maladie de Lyme
• Seuls 4 patients sur 17 se rappelaient avoir été mordus
par une tique
• Seuls 3 patients sur 17 présentaient un érythème
migrant
• 5 patients sur 17 présentaient des signes et des
symptômes neurologiques
• 2 patients sur 17 présentaient une arthrite de Lyme
réfractaire
27
Conclusion:
« Il convient de prendre des
initiatives pédagogiques pour
augmenter la sensibilisation à
l'égard de cette cause
traitable de l'arthrite chez les
enfants. »
Glaude PD, Huber AM, Mailman T, Ramsey S, Lang B, Stringer E.
Clinical characteristics, treatment and outcome of children with Lyme
arthritis in Nova Scotia. Paediatr Child Health. 2015 Oct;20(7):377-80.
28
Enquête sur la maladie de Lyme sur la
côte Ouest auprès des médecins
1 673 médecins de la Colombie-Britannique
interrogés:
Savaient que l'érythème migrant est un symptôme de la
maladie de Lyme: 24,4 % des médecins de famille, 28,2 %
des spécialistes
Donneraient des antibiotiques à un patient présentant un
érythème migrant, sans faire de test de laboratoire:
58,3 % des médecins de famille, 54,8 % des spécialistes
29
Savaient que les patients présentant un érythème
migrant et des résultats de tests négatifs n'ont pas
besoin de faire l'objet d'autres tests (puisque
l'érythème migrant suffit au diagnostic):
6,8 % des médecins de famille, 8,9 % des
spécialistes
Connaissaient la possibilité de co-infection avec
l'anaplasmose (anciennement appelée ehrlichiose
granulocytique humaine)
10,1 % des médecins de famille, 15,2 % des
spécialistes
Henry B, Crabtree A, Roth D, Blackman D, Morshed M. Lyme
disease: Knowledge, beliefs, and practices of physicians in a low-
endemic area. Canadian Family Physician. 2012/05/01 00:00; 58(5):
e289-e295
30
« Le médecin des urgences m'a dit
que la maladie de Lyme n'existait qu'à
l'est des Rocheuses.
Il m'a renvoyé à la maison et m'a dit de
prendre de l'aspirine pour la grippe.
Je savais que mon corps subissait
quelque chose de très différent. »
Patient de Colombie-Britannique atteint
d'une maladie transmise par les tiques 31
Co-infections : Guerre des gangs
32
Co-infections
Les maladies transmises par les tiques ne
se limitent pas à la maladie de Lyme
237 genres bactériens généralement
détectés chez les tiques à jeun, les
tiques gorgées et les échantillons de
sang de rats mordus par des tiques
Wormser GP et al. The clinical assessment, treatment, and prevention of lyme disease, human
granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases
Society of America. Clin Infect Dis. 2006 Nov 1;43(9):1089-134.
Zhang XC, Yang ZN, Lu B, Ma XF, Zhang CX, Xu HJ. The composition and transmission of
microbiome in hard tick, Ixodes persulcatus, during blood meal. Ticks Tick Borne Dis. 2014
Oct;5(6):864-70.
33
Co-infections: Les
présentations cliniques
suggèrent des étiologies
Analogie à la « guerre de
gangs » au regard de l'approche
thérapeutique
34
Anaplasma: la pire « grippe »
• Apparition d'une fière aiguë, frissons et maux de
tête
• Anorexie, toux, pneumonite atypique
• Analyse de sang +/- thrombocytopénie,
leucopénie, augmentation des tests de la fonction
hépatique
Dumler JS1, Madigan JE, Pusterla N, Bakken JS. Ehrlichiosis in humans:
epidemiology, clinical presentation, diagnosis, and treatment. Clin Infect Dis. 2007
Jul 15;45 Suppl 1:S45-51. 35
Bartonella: pas un somatiseur anxieux
Symptômes neurologiques inhabituels
Anxiété, colère, irritabilité
Douleur oculaire ou troubles visuels
Stries (vergetures) à des emplacements
étranges
Ostéalgie profonde, souvent à la plante des pieds
Lymphadénopathie
Sueurs diurnes
Problèmes intestinaux
Douleur au niveau du rebord costal
Éruptions cutanées inhabituelles, lésions
vasoprolifératives
Endocardite/myocardite
Stries
36
Maggi RG, Mozayeni BR, Pultorak EL, Hegarty BC, Bradley JM, Correa M, Breitschwerdt EB. Bartonella spp. Bacteremia and
Rheumatic Symptoms in Patients from Lyme Disease-endemic Region. Emerging Infectious Diseases. 2012/05/01 00:00; 18(5): 783-
791
Harms A, Dehio C. Intruders below the Radar: Molecular Pathogenesis of Bartonella spp. Clinical Microbiology Reviews. 2012/01/01
00:00; 25(1): 42-78
Babesia: souvent négligée et difficile à
prouver
Sueurs noctures importantes ou fièvres
Douleur au niveau de la paroi de la cage
thoracique
Respiration de Kussmaul
Céphalées au niveau du sommet du crâne
Rêves d'apparence réelle
Mayne PJ. Clinical determinants of Lyme borreliosis, babesiosis, bartonellosis,
anaplasmosis, and ehrlichiosis in an Australian cohort. International Journal of
General Medicine. 1/01/01 00:00; 8: 15-26
37
Chlamydia pneumoniae
Arthrite réactive
Semblable à la sclérose en plaques
Semblable à la maladie d'Alzheimer
Asthme chronique
Fatigue grave
Carter JD et al. Combination antibiotics as a treatment for chronic Chlamydia-induced reactive
arthritis: a double-blind, placebo-controlled, prospective trial. Arthritis Rheum. 2010
May;62(5):1298-307.
Miklossy J. Emerging roles of pathogens in Alzheimer disease. Expert Rev Mol Med. 2011 Sep
20;13:e30.
Chia JK, Chia LY. Chronic Chlamydia pneumoniae infection: a treatable cause of chronic fatigue
syndrome. Clin Infect Dis. 1999 Aug;29(2):452-3. 38
Mycoplasma
• Maladies auto-immunes
• Asthme chronique
• Arthralgie
• Multiples symptômes neurologiques
Waites KB, Talkington DF. Mycoplasma pneumoniae and Its Role as a Human Pathogen. Clin
Microbiol Rev. 2004 Oct; 17(4): 697-728.
Eskow E, Adelson ME, Rao RV, Mordechai E. Evidence for disseminated Mycoplasma fermentans
in New Jersey residents with antecedent tick attachment and subsequent musculoskeletal
symptoms. J Clin Rheumatol. 2003 Apr;9(2):77-87.
Atkinson TP, Balish MF, Waites KB. Epidemiology, clinical manifestations, pathogenesis and
laboratory detection of Mycoplasma pneumoniae infections. FEMS Microbiol Rev. 2008
Nov;32(6):956-73.
39
Scénario de cas: Donny, 4 ans
• Intensification en un an : se réveille de ses
siestes en ayant mal aux jambes et aux pieds;
donne des coups et crie « c'est cassé! ». Douleur
8/10
• Nouvellement hyperactif, émotions volatiles ++
• Nouveaux troubles du comportement 7/10
• Maux de tête constants
• Une paupière s'abaisse de façon variable
• Aucun souvenir d'éruptions cutanées ou de
morsures d'insectes
40
Bilan:
• CRP< 0,3; FR< 10
• AAN+ motif tacheté, titre 160
• Petite élévation de l'alpha 2-globuline
• Normal : NFS, foie, rein, électrolytes
• IgM de Mycoplasma équivoque
• Bartonella nég. <1:64
41
Borrelia: ELISA nég.
Transfert Western: nég.
Anticorps anti-C6: RÉACTIF
Immunoblot pour B. garinii: nég.
Immunoblot pour B afzelii: nég.
42
Que faire?
• La quantité maximale d'ibuprofène et de
Tylenol ne contrôle pas sa douleur
• Aiguillage vers la neurologie pédiatrique
• Elispot pour Borrelia – maladie de Lyme
43
Résultats du test Elispot
• Borrelia burgdorferi entièrement antigène + 5
• Mélange de peptides de Borrelia + 5
• LFA-1 de Borrelia < 2
Indique une activité cellulaire immunitaire
contre Borrelia
44
J'ai trouvé dans son dossier, en
rédigeant la consultation de neurologie
pédiatrique:
Année précédente: visite sans
rendez-vous de l'enfant pour une
« morsure d'insecte…… avec une
réaction locale importante et
inhabituelle »
45
Traitement initial
• Amoxil 50-100 mg/kg/jour
• Rifampin 10 mg/kg/jour
Aiguillage vers un optométriste, puis :
• Plaquenil 100 mg deux fois par jour
• Probiotiques 2 heures après l'antibiotique
46
À la 4e semaine
• Double dosage accidentel:
Résultat : 2 jours sans douleur et
abaissement de la paupière disparu!
• Amoxil augmenté à 75 mg/kg/jour
47
À la 8e semaine
• Diminution de l'intensité de la douleur
• Certains jours, « retour du Donny d'avant »
• Plus de bons jours que de mauvais jours
• L'abaissement de la paupière reste présent!
Analyse risques-bénéfices: décision éclairée en
faveur de la poursuite des antibiotiques
48
À la 12e semaine
Heureux, vif, interactif
La famille élargie a remarqué une grosse
différence
L'abaissement de la paupière a disparu depuis
11 jours
Changement de l'emplacement de la douleur,
passée des pieds/orteils aux genoux
Plan:essayer azithromycine/rifampicine/Plaquenil
49
À 16 semaines, essai d'arrêt
des antibiotiques
2,5 semaines après, l'abaissement
de la paupière, les douleurs aux
jambes, les pleurs/crises, la colère
et l'énurésie nocturne sont
réapparus
50
Réponse à la reprise du traitement:
partielle
? Résistance ou tolérance?
Passage à Septra/Amoxil/azithromycine
Naturopathe pour des plantes médicinales:
teinture de BLt
Dans les 4 semaines suivantes: nette
amélioration
51
Au 9e mois
Arrêt de tous les traitements
Légère douleur aux jambes
Abaissement de la paupière rare en fin de journée
Excelle à l'école!
Excelle socialement!
Elispot 0 à tous les niveaux, aucune réponse
immunitaire des lymphocytes T à Borrelia
Maintenant : Un an après, l'amélioration s'est
maintenue
52
Éléments à retenir de ce cas:
• Le premier médecin n'a pas identifié l'érythème
migrant
• Nos tests ont « échoué » sans l'aspect clinique
• Il fallait personnaliser le traitement, l'adapter et
faire un essai en effectif unique
• Le fait de ne pas avoir abandonné a permis de
changer sa vie
53
Le traitement clinique de la
maladie de Lyme chronique
Pourquoi je refuse de l'appeler « la maladie de
Lyme après traitement »
Besoins pédagogiques en ce
qui concerne
54
Tolérance et persistance:
L'importance de la DMD
(durée moyenne de destruction)
55
Types de Persistance et de Tolérance
Brauner A, Fridman O, Gefen O, Balaban NQ. Distinguishing between resistance,
tolerance and persistence to antibiotic treatment. Nat Rev Microbiol. 2016 Apr
15;14(5):320-30. 56
Morphologie/forme pertinentes d'un point de
vue clinique?
• Capable de changer de forme
• Paroi cellulaire déficiente : Forme de kyste ou de corps rond
• Réponses aux modifications de l'environnement
• Importance potentielle
1) Amélioration de la survie - évasion immunitaire, tolérance aux antibiotiques
2) Critères sérologiques inapplicables
Kyste ou
corps rond
Spirochète
mobile
Intracellulaire
57
La morphologie/forme détermine
le choix d'antibiotique
Spirochète/
paroi cellulaire Intracellulaire
Kyste/
corps rond/
paroi cellulaire
déficiente
Inhibiteur de paroi
cellulaire
Amoxicilline
Céfuroxime
Médicaments
contre les
kystes
Métronidazole
Plaquenil
Intracellulaire
Zithromax
Biaxin
Doxycycline
58
Cameron DJ, Johnson LB, Maloney EL. Evidence assessments and guideline recommendations in Lyme disease:
the clinical management of known tick bites, erythema migrans rashes and persistent disease. Expert Rev Anti
Infect Ther. 2014 Sep; 12(9):1103-1135. doi:10.1586/14787210.2014.940900. Epub 2014 Jul 30.
Meilleurs antibiotiques contre les
persisters de la maladie de Lyme
• Persisters de la Bb in vitro en phase stationnaire
qui ont survécu au traitement à la Doxycycline et
à l'amoxicilline
• 1524 composés étudiés
• 165 avaient une activité plus forte que la
Doxycycline et l'amoxicilline
Feng J, Auwaerter PG, Zhang Y. Drug combinations against Borrelia burgdorferi
persisters in vitro: eradication achieved by using Daptomycin, Defoperazone and
Doxycycline. PLoS One. 2015 Mar 25;10(3):e0117207. 59
La daptomycine et la clofazimine avaient la
plus forte activité sur les persisters NON
CROISSANTS; FAIBLE CMI (concentration
minimale inhibitrice) contre Bb CROISSANTE
« La daptomycine était l'élément commun dans les
schémas les plus actifs. »
Daptomycine + Doxycycline + ß-lactamines
Daptomycine + Doxycycline + Clofazimine
Daptomycine + Doxycycline + Céfopérazone
60
Essai de nouveau traitement du
NEJM
• 90 % avaient des antécédents d'antibiotiques, 2 séries
de traitement en moyenne et plus de 1 mois en moyenne
• 2 semaines de ceftriaxone par intraveineuse ont résulté
en une amélioration de 5 points sur l'échelle physique
SF-36
• Amélioration continue pendant un an
• Les volets de l'étude après le traitement pas IV
consistaient en un seul agent oral, et NON le traitement
combiné utilisé par les cliniciens
Berende A et al. Randomized Trial of Longer-Term Therapy for Symptoms
Attributed to Lyme Disease. N Engl J Med. 2016 Mar 31;374(13):1209-20. 61
POURQUOI LA RECHERCHE CLINIQUE
UTILE SUR LE TRAITEMENT DE LA
MALADIE LYME EST-ELLE SI DIFFICILE?
• Diversité des présentations: La grande
imitatrice
• Morphologies variables: spirochète,
corps ronds, intracellulaire
• Biofilms
• Coinfections
• Comorbidités: répercussions sur les systèmes
endocrinien et immunitaire
62
Pourquoi un traitement combiné à
plus long terme est-il plausible?
• Cycle reproductif lent, phases stationnaires
• Autres modèles à spirochète (tuberculose, syphilis)
• Exemple : TB latente traitée avec 6 à 9 mois de INH ou 3
à 4 mois de traitements combinés; TB ACTIVE traitée
avec 4 à 7 mois de traitements combinés - ASPC
• La syphilis possède 22 gènes fonctionnels, le spirochète
de la maladie de Lyme en possède 132!
• « Pratiquement toutes les recommandations pour le
traitement de la syphilis sont basées non seulement sur
les essais cliniques et les études d'observation, mais sur
plusieurs décennies d'expérience clinique » - CDC.
63
PRÉVENTION ET
SENSIBILISATION À LA
MALADIE DE LYME
Sensibilisation en Action
64
Besoins pédagogiques:
1. Niveau plus élevé de suspicion à l'égard de « la grande
imitatrice »
2. Les tests sérologiques en phase aiguë ne sont PAS
utiles!
Le diagnostic clinique est
primordial
bien plus que « la lésion cible »
65
Cameron DJ, Johnson LB, Maloney EL. Evidence
assessments and guideline recommendations in Lyme
disease: the clinical management of known tick bites,
erythema migrans rashes and persistent disease.
Expert Rev Anti Infect Ther. 2014 Sep; 12(9):1103-1135.
doi:10.1586/14787210.2014.940900. Epub 2014 Jul 30.
Sensibilisation essentielle
au traitement de la maladie de Lyme
66
Sensibiliser : Principes de traitement
de la maladie de Lyme
1. Centré sur un patient particulier
2. Difficile et doit être un essai à effectif
unique avec consentement éclairé au
sujet des risques et des avantages
3. Complications possibles en raison des
co-infections
67
Sensibiliser : Prévenir les morsures de tiques
• Porter un chapeau, des manches longues et
un pantalon, ainsi que des vêtements de
couleur claire
• Rentrer le bas du pantalon dans les
chaussettes
• Utiliser un insectifuge au DEET
• Vérifier la présence de tiques sur le corps
après avoir été à l'extérieur
• Vacciner les animaux domestiques et
surveiller la présence de tiques
• Zone de sécurité exempte de plantes entre
la forêt et la propriété 68
Sensibiliser : Prévention de la maladie
de Lyme en cas de morsure de tique
Traiter aux antibiotiques : Doxycycline
100-200 mg deux fois par jour pendant 20 jours
afin de prévenir la maladie de Lyme
chronique invalidante
Le médecin soumettra la tique au laboratoire de
santé publique local pour dépister Bb
69
Point de vue des médecins : Pourquoi ils ne traitent
ni ne déclarent la maladie de Lyme au Canada
• Les médecins ont peur de « faire ce qu'il faut »,
car ils craignent des représailles
• Il en résulte que peu de médecins traitent la
maladie de Lyme
• De nombreux patients doivent se rendre aux
États-Unis pour obtenir un traitement
• Les patients sous poussés à la clandestinité
pour essayer de trouver des médecins qui les
traiteront et les aideront à retrouver la santé
70
Point de vue des patients : Pourquoi les
patients canadiens quittent-ils le pays
pour trouver un traitement?
• Les médecins américains ont une grande
expertise
• Ils guérissent
71
Le diagnostic/la gestion de la maladie de Lyme sont
freinés par:
• Une compréhension incomplète de B. burgdorferi,
physiopathologie
• Manque de biomarqueurs fiables
• Données d'essais insuffisantes
À l'avenir, la bonne gestion sera fondée sur
• L'identification des mécanismes
physiopathologiques réels
• La méthodologie visant à déterminer quelles
bactéries sont à l'œuvre chez un patient précis
• Des thérapies ciblées, y compris des
combinaisons de méthodes thérapeutiques
72
Voies d'enseignement
• Créer des cursus médicaux de premier cycle sur la
maladie de Lyme
• Cours en ligne accrédités offerts par le Collège des
médecins de famille du Canada, Collège royal des
médecins et chirurgiens, l'Association médicale
canadienne et les universités provinciales
• Créer une formation de sous-spécialisation au cycle
supérieur en matière de maladies transmises par les
tiques qui sera disponibles aux médecins de tout
spécialité (médecine familiale, rhumatologie, psychiatrie,
neurologie, cardiologie, médecine interne générale, etc.)
73
Le futur, c'est maintenant: Besoins
Recherche – Meilleurs tests cliniques basés sur la
physiopathologie de Borrelia burgdorferi
Sensibiliser - les médecins au sujet des directives cliniques
- le public au sujet de la prévention
Appui - des patients atteints de maladie chronique
Appui - des médecins qui traitent la maladie de Lyme au
Canada
Créations d'experts médicaux dans le domaine émergent des
maladies transmises par les tiques
Création du réseau national financé pour la maladie de Lyme
qui regroupe des chercheurs, des cliniciens et des patients
afin d'établir rapidement les prochaines étapes
74
Prévenir la maladie de
Lyme
Rapport coût-efficacité
Des semaines plutôt que des années
Des capacités plutôt que la chronicité
Slogan pour la prévention du cancer de la peau en Australie : Marcel la mouette (Sid the
Seagull)
Portez un chandail, appliquez de l’écran solaire, portez un chapeau et prévenez le cancer
de la peau. (Campagne Slip! Slop! Slap!)
75
Prévenir la maladie de Lyme
Couvrez-vous de la tête aux pieds
Vaporisez du DEET
Lorsque les tiques veulent vous
manger
Traitez
Prévenez la maladie de Lyme!
76
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sustained-release formulation of doxycycline hyclate (Atridox) prevents
simultaneous infection of Anaplasma phagocytophilum and Borrelia burgdorferi
transmitted by tick bite. J Med Microbio 2008; 57:463–8
88

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  • 1. Création de matériel didactique normalisé pour les fournisseurs de soins de santé publique concernant la prévention, l’identification, le traitement et la gestion de la maladie de Lyme Lacunes en matière d'éducation Alison C. Bested, M.D., FRCPC Elizabeth Zubek, B. Sc, (Med), M.D., CCMF, FCMF Conférence sur un cadre fédéral relatif à la maladie de Lyme Ottawa, Ontario Le 16 mai 2016 1
  • 3. Maladie de Lyme: Lacunes décelées 1. Besoin – Définition des cas cliniques pour diagnostiquer et traiter les patients atteints de la maladie de Lyme/de maladies transmises par les tiques- Définition des cas épidémiologiques de la maladie de Lyme 2. Compréhension – La physiopathologie est imprécise: infection aiguë et chronique de la maladie de Lyme 3. Besoin – Tests de laboratoire pour la maladie de Lyme aiguë – Aucun 4. Besoin – Tests de laboratoire pour surveiller le traitement de la maladie de Lyme, la rechute ou la réinfection 5. Besoin – Meilleures stratégies de prévention et de sensibilisation 3
  • 4. Aires de répartition potentielles des tiques Propagation de la maladie de Lyme Ogden, N. International Journal for Parasitology 2006 4
  • 5. Cycle de vie des tiques Été Hiver 5
  • 6. Les oiseaux migrateurs dans mon jardin au Canada Scott, JD et al. Birds Disperse Ixodid (Acari: Ixodidae) and Borrelia Burgdorferi-Infected Ticks in Canada. J Med Entomology; 2001:38(4);493-500. 6
  • 7. Les Rougegorges familiers, réservoirs de la maladie de Lyme Richter Dania, Spielman Andrew, Komar Nicholas, Matuschka Franz-Rainer, Harvard School of Public Health. Competence of American robins as reservoir hosts for Lyme Disease spirochetes, Emerging Infectious Diseases, 03/01/2000 7
  • 8. Tiques qui se nourrissent sur l'oreille d'un chien 8
  • 9. Si un client est mordu par une tique: Quel est le risque d'infection? • Durée de fixation : inconnue chez l'humain • Modèles animaux, infection à Borrelia dans les 16 heures • Des spirochètes présents dans les glandes salivaires des tiques avant qu'elles s'alimentent pourraient entraîner une transmission rapide de Borrelia des tiques aux humains Cook MJ. Lyme borreliosis: a review of data on transmission time after tick attachment. Int J Gen Med. 2014 Dec. 19;8:1-8. Hynote, ED et al. Clinical evidence for rapid transmission of Lyme disease following a tick bite. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2012:72:188-192. 9
  • 10. Déplacement dans des aires favorables  Bb - Bactérie anaérobie facultative - est microaérophile, faible taux de O2 dans les tissus p. ex. tissu conjonctif  Intracellulaire Sites protégés par le système immunitaire  système nerveux central, articulations, yeux  Modèles de tissues humains  Ma 1991 Cellules endothéliales  Klempner 1993 Fibroblastes  Girschick 1996 Cellules synoviales  Dorward 1997 Lymphocytes  Livengood 2006 Neurones et cellules gliales  Échantillons de biopsies  MacDonald 1989 Neurones  Aberer 1996 Dermatocytes  Miklossy 2008 Neurones  Placenta Larson 10
  • 11. L'immunité en bref 11 Autoimmune Diseases and the Promise of Stem Cell-Based Therapies . In Stem Cell Information. National Institutes of Health, U.S. Department of Health and Human Services, 2009. Figure 6.1. Immune Response to Self or Foreign Antigens. (© 2001 Terese Winslow)
  • 12. Tactiques immunes contre la Borrelia burgdorferi qui contournent nos moyens de défense 1. Variation antigénique (du locus de VlsE chez Bb) – changement de couche de protéines Réponse anticorps en retard 2. Suppression immunitaire 3. Isolement physique - Sites intracellulaires - Facteurs Sites extracellulaires sécrétées 4. Inhibe la fixation du complément Types de VlsE Anticorps contre VlsE 12 Norris SJ. Antigenic Variation Systems of Lyme Disease Borrelia: Eluding Host Immunity through both Random, Segmental Gene Conversion and Framework Heterogeneity. Microbiol Spectr. 2014 Dec;2(6). doi:10.1128/microbiolspec. MDNA3-0038-2 Norris SJ. 1
  • 13. 13
  • 14. Test de laboratoire sérologique (ELISA) - Complémentaire du diagnostic clinique de la maladie de Lyme (historique, exposition aux tiques, signes physiques) - Le test de laboratoire n'est pas la base principale pour prendre des décisions en matière de diagnostic ou de traitement Rana Filfil, Ph.D., Health Canada, Canadian Adverse Reaction Newsletter. Volume 22:Number 4;October 2012 14
  • 15. Méthode ELISA et C6 ELISA (Sérologie d'essai immuno-absorption enzymatique) • Détecter les anticorps dans le sang • Test de détection du peptide C6 (gène VlsE) (séquence 25 aa bien conservée) 15
  • 16. Test de transformation des lymphocytes: Test Elispot A : Lymphocytes T et antigènes contre la maladie de Lyme du patient B : Les cytokines sécrétées par les lymphocytes T mémoires activés sont capturées C : Mesure de la concentration de cytokines à l'aide d'un révélateur Elispot indirect 16
  • 17. Sérologie Transfert Western : Bandes spécifiques à la maladie de Lyme: Surface extérieure C 23 kDa, surface extérieure A 31 kDa, surface extérieure B 34 kDa, 39 et 83-93 • IgM : au moins 2 bandes positives sur 3 • IgG : au moins 5 bandes positives sur 10 • Meilleure sensibilité que l'analyse ELISA au stade précoce de l'infection • Canada : Les médecins ne peuvent pas demander un transfert Western - aigu • Les bandes individuelles ne sont pas signalées dans le rapport de laboratoire canadien • Le transfert Western canadien contient seulement 1 espèce sur 12 de la Borrelia qui cause la borréliose chez les humains. • Combien de patients ont un résultat de test faux négatif à partir de l’espèce testée sur 12? IgGIgM 17 Schutzer SE, Whole-genome sequences of thirteen isolates of Borrelia burgdorferi. J Bacteriol. 2011 Feb;193(4):1018-20. doi: 10.1128/JB.01158-10. Epub 2010 Oct 8.
  • 18. Nanotrap: Test direct 18 Magni R, Espina BH, Shah K, et al. Application of Nanotrap technology for high sensitivity measurement of urinary outer surface protein A carboxyl-terminus domain in early stage Lyme borreliosis. Journal of Translational Medicine. 2015;13:346. doi:10.1186/s12967-015-0701-z. La protéine A de surface recombinante (OspA) commune dans toutes les espèces de Borrelia : Borrelia burgdorferi, Borrelia garinii, Borrelia afzelii, Borrelia spielmanii, Borrelia bissettii.
  • 19. Rendement et limites des tests Spécificité % des personnes en santé identifiées comme n'étant pas malades 99,5 % Sensibilité % des personnes malades identifiées comme malades 30 % Taux de vrais positifs Taux de vrais négatifs 19
  • 20. Résumé Dépistage de la maladie de Lyme au stade précoce (patients présentant un érythème migrant, non précisé, aucun érythème migrant) TESTS Sensibilité Spécificité Système à deux étapes (ELISA + transfert Western) 35,0 % 99,5 % Peptide C6 66,5 % 98,9 % ELISPOT Test européen 84,0 % 94,0 % NANOTRAP 100% 100% 20
  • 22. Carte d'endémicité de la maladie de Lyme de l'ASPC 2016 22 http://healthycanadians.gc.ca/diseases-conditions-maladies-affections/disease - maladie/lyme/risks- risques-eng.php#a3
  • 23. Maladie de Lyme : La grande imitatrice - comme la syphilis Un ensemble de symptômes qui ne sont pas typiques: • Fièvre • Éruption cutanée • Symptômes de la grippe • Douleur oculaire, paralysie de Bell, sensations de brûlure • Articulations gonflées/Arthrite • Confusion mentale/maladie d'Alzheimer • Changements d'humeur : anxiété ou dépression • Changements du rythme cardiaque 23
  • 24. Logigian, EL, Kaplan RF, Steere AC. Chronic neurological manifestations of Lyme disease. N Eng J Med 1990:323:1438-1444. 24
  • 25. Maladie de Lyme en phase aiguë : Diagnostic clinique ***un degré élevé de suspicion*** Symptômes de la grippe persistants Maladie neurologique aiguë Arthrite/arthralgie aiguës Nouvelle cardite/arythmie cardiaque 25
  • 26. KB Liegner, MD Bernard Cohen; http://www.DermAtlas.org M. Patmas Érythèmes migrants : Qu'est-ce que c'est? Tous E. Maloney SmithKline Beecham Biologicals www.lyme.org accessed 4/11/07 SmithKline Beecham Biologicals www.lyme.org accessed 4/11/07 26
  • 27. La maladie de Lyme chez les enfants en Nouvelle-Écosse • Étude Glaude : Clinique rhumatologique tertiaire • Seuls 37,5 % des médecins référants ont soupçonné la maladie de Lyme • Seuls 4 patients sur 17 se rappelaient avoir été mordus par une tique • Seuls 3 patients sur 17 présentaient un érythème migrant • 5 patients sur 17 présentaient des signes et des symptômes neurologiques • 2 patients sur 17 présentaient une arthrite de Lyme réfractaire 27
  • 28. Conclusion: « Il convient de prendre des initiatives pédagogiques pour augmenter la sensibilisation à l'égard de cette cause traitable de l'arthrite chez les enfants. » Glaude PD, Huber AM, Mailman T, Ramsey S, Lang B, Stringer E. Clinical characteristics, treatment and outcome of children with Lyme arthritis in Nova Scotia. Paediatr Child Health. 2015 Oct;20(7):377-80. 28
  • 29. Enquête sur la maladie de Lyme sur la côte Ouest auprès des médecins 1 673 médecins de la Colombie-Britannique interrogés: Savaient que l'érythème migrant est un symptôme de la maladie de Lyme: 24,4 % des médecins de famille, 28,2 % des spécialistes Donneraient des antibiotiques à un patient présentant un érythème migrant, sans faire de test de laboratoire: 58,3 % des médecins de famille, 54,8 % des spécialistes 29
  • 30. Savaient que les patients présentant un érythème migrant et des résultats de tests négatifs n'ont pas besoin de faire l'objet d'autres tests (puisque l'érythème migrant suffit au diagnostic): 6,8 % des médecins de famille, 8,9 % des spécialistes Connaissaient la possibilité de co-infection avec l'anaplasmose (anciennement appelée ehrlichiose granulocytique humaine) 10,1 % des médecins de famille, 15,2 % des spécialistes Henry B, Crabtree A, Roth D, Blackman D, Morshed M. Lyme disease: Knowledge, beliefs, and practices of physicians in a low- endemic area. Canadian Family Physician. 2012/05/01 00:00; 58(5): e289-e295 30
  • 31. « Le médecin des urgences m'a dit que la maladie de Lyme n'existait qu'à l'est des Rocheuses. Il m'a renvoyé à la maison et m'a dit de prendre de l'aspirine pour la grippe. Je savais que mon corps subissait quelque chose de très différent. » Patient de Colombie-Britannique atteint d'une maladie transmise par les tiques 31
  • 32. Co-infections : Guerre des gangs 32
  • 33. Co-infections Les maladies transmises par les tiques ne se limitent pas à la maladie de Lyme 237 genres bactériens généralement détectés chez les tiques à jeun, les tiques gorgées et les échantillons de sang de rats mordus par des tiques Wormser GP et al. The clinical assessment, treatment, and prevention of lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2006 Nov 1;43(9):1089-134. Zhang XC, Yang ZN, Lu B, Ma XF, Zhang CX, Xu HJ. The composition and transmission of microbiome in hard tick, Ixodes persulcatus, during blood meal. Ticks Tick Borne Dis. 2014 Oct;5(6):864-70. 33
  • 34. Co-infections: Les présentations cliniques suggèrent des étiologies Analogie à la « guerre de gangs » au regard de l'approche thérapeutique 34
  • 35. Anaplasma: la pire « grippe » • Apparition d'une fière aiguë, frissons et maux de tête • Anorexie, toux, pneumonite atypique • Analyse de sang +/- thrombocytopénie, leucopénie, augmentation des tests de la fonction hépatique Dumler JS1, Madigan JE, Pusterla N, Bakken JS. Ehrlichiosis in humans: epidemiology, clinical presentation, diagnosis, and treatment. Clin Infect Dis. 2007 Jul 15;45 Suppl 1:S45-51. 35
  • 36. Bartonella: pas un somatiseur anxieux Symptômes neurologiques inhabituels Anxiété, colère, irritabilité Douleur oculaire ou troubles visuels Stries (vergetures) à des emplacements étranges Ostéalgie profonde, souvent à la plante des pieds Lymphadénopathie Sueurs diurnes Problèmes intestinaux Douleur au niveau du rebord costal Éruptions cutanées inhabituelles, lésions vasoprolifératives Endocardite/myocardite Stries 36 Maggi RG, Mozayeni BR, Pultorak EL, Hegarty BC, Bradley JM, Correa M, Breitschwerdt EB. Bartonella spp. Bacteremia and Rheumatic Symptoms in Patients from Lyme Disease-endemic Region. Emerging Infectious Diseases. 2012/05/01 00:00; 18(5): 783- 791 Harms A, Dehio C. Intruders below the Radar: Molecular Pathogenesis of Bartonella spp. Clinical Microbiology Reviews. 2012/01/01 00:00; 25(1): 42-78
  • 37. Babesia: souvent négligée et difficile à prouver Sueurs noctures importantes ou fièvres Douleur au niveau de la paroi de la cage thoracique Respiration de Kussmaul Céphalées au niveau du sommet du crâne Rêves d'apparence réelle Mayne PJ. Clinical determinants of Lyme borreliosis, babesiosis, bartonellosis, anaplasmosis, and ehrlichiosis in an Australian cohort. International Journal of General Medicine. 1/01/01 00:00; 8: 15-26 37
  • 38. Chlamydia pneumoniae Arthrite réactive Semblable à la sclérose en plaques Semblable à la maladie d'Alzheimer Asthme chronique Fatigue grave Carter JD et al. Combination antibiotics as a treatment for chronic Chlamydia-induced reactive arthritis: a double-blind, placebo-controlled, prospective trial. Arthritis Rheum. 2010 May;62(5):1298-307. Miklossy J. Emerging roles of pathogens in Alzheimer disease. Expert Rev Mol Med. 2011 Sep 20;13:e30. Chia JK, Chia LY. Chronic Chlamydia pneumoniae infection: a treatable cause of chronic fatigue syndrome. Clin Infect Dis. 1999 Aug;29(2):452-3. 38
  • 39. Mycoplasma • Maladies auto-immunes • Asthme chronique • Arthralgie • Multiples symptômes neurologiques Waites KB, Talkington DF. Mycoplasma pneumoniae and Its Role as a Human Pathogen. Clin Microbiol Rev. 2004 Oct; 17(4): 697-728. Eskow E, Adelson ME, Rao RV, Mordechai E. Evidence for disseminated Mycoplasma fermentans in New Jersey residents with antecedent tick attachment and subsequent musculoskeletal symptoms. J Clin Rheumatol. 2003 Apr;9(2):77-87. Atkinson TP, Balish MF, Waites KB. Epidemiology, clinical manifestations, pathogenesis and laboratory detection of Mycoplasma pneumoniae infections. FEMS Microbiol Rev. 2008 Nov;32(6):956-73. 39
  • 40. Scénario de cas: Donny, 4 ans • Intensification en un an : se réveille de ses siestes en ayant mal aux jambes et aux pieds; donne des coups et crie « c'est cassé! ». Douleur 8/10 • Nouvellement hyperactif, émotions volatiles ++ • Nouveaux troubles du comportement 7/10 • Maux de tête constants • Une paupière s'abaisse de façon variable • Aucun souvenir d'éruptions cutanées ou de morsures d'insectes 40
  • 41. Bilan: • CRP< 0,3; FR< 10 • AAN+ motif tacheté, titre 160 • Petite élévation de l'alpha 2-globuline • Normal : NFS, foie, rein, électrolytes • IgM de Mycoplasma équivoque • Bartonella nég. <1:64 41
  • 42. Borrelia: ELISA nég. Transfert Western: nég. Anticorps anti-C6: RÉACTIF Immunoblot pour B. garinii: nég. Immunoblot pour B afzelii: nég. 42
  • 43. Que faire? • La quantité maximale d'ibuprofène et de Tylenol ne contrôle pas sa douleur • Aiguillage vers la neurologie pédiatrique • Elispot pour Borrelia – maladie de Lyme 43
  • 44. Résultats du test Elispot • Borrelia burgdorferi entièrement antigène + 5 • Mélange de peptides de Borrelia + 5 • LFA-1 de Borrelia < 2 Indique une activité cellulaire immunitaire contre Borrelia 44
  • 45. J'ai trouvé dans son dossier, en rédigeant la consultation de neurologie pédiatrique: Année précédente: visite sans rendez-vous de l'enfant pour une « morsure d'insecte…… avec une réaction locale importante et inhabituelle » 45
  • 46. Traitement initial • Amoxil 50-100 mg/kg/jour • Rifampin 10 mg/kg/jour Aiguillage vers un optométriste, puis : • Plaquenil 100 mg deux fois par jour • Probiotiques 2 heures après l'antibiotique 46
  • 47. À la 4e semaine • Double dosage accidentel: Résultat : 2 jours sans douleur et abaissement de la paupière disparu! • Amoxil augmenté à 75 mg/kg/jour 47
  • 48. À la 8e semaine • Diminution de l'intensité de la douleur • Certains jours, « retour du Donny d'avant » • Plus de bons jours que de mauvais jours • L'abaissement de la paupière reste présent! Analyse risques-bénéfices: décision éclairée en faveur de la poursuite des antibiotiques 48
  • 49. À la 12e semaine Heureux, vif, interactif La famille élargie a remarqué une grosse différence L'abaissement de la paupière a disparu depuis 11 jours Changement de l'emplacement de la douleur, passée des pieds/orteils aux genoux Plan:essayer azithromycine/rifampicine/Plaquenil 49
  • 50. À 16 semaines, essai d'arrêt des antibiotiques 2,5 semaines après, l'abaissement de la paupière, les douleurs aux jambes, les pleurs/crises, la colère et l'énurésie nocturne sont réapparus 50
  • 51. Réponse à la reprise du traitement: partielle ? Résistance ou tolérance? Passage à Septra/Amoxil/azithromycine Naturopathe pour des plantes médicinales: teinture de BLt Dans les 4 semaines suivantes: nette amélioration 51
  • 52. Au 9e mois Arrêt de tous les traitements Légère douleur aux jambes Abaissement de la paupière rare en fin de journée Excelle à l'école! Excelle socialement! Elispot 0 à tous les niveaux, aucune réponse immunitaire des lymphocytes T à Borrelia Maintenant : Un an après, l'amélioration s'est maintenue 52
  • 53. Éléments à retenir de ce cas: • Le premier médecin n'a pas identifié l'érythème migrant • Nos tests ont « échoué » sans l'aspect clinique • Il fallait personnaliser le traitement, l'adapter et faire un essai en effectif unique • Le fait de ne pas avoir abandonné a permis de changer sa vie 53
  • 54. Le traitement clinique de la maladie de Lyme chronique Pourquoi je refuse de l'appeler « la maladie de Lyme après traitement » Besoins pédagogiques en ce qui concerne 54
  • 55. Tolérance et persistance: L'importance de la DMD (durée moyenne de destruction) 55
  • 56. Types de Persistance et de Tolérance Brauner A, Fridman O, Gefen O, Balaban NQ. Distinguishing between resistance, tolerance and persistence to antibiotic treatment. Nat Rev Microbiol. 2016 Apr 15;14(5):320-30. 56
  • 57. Morphologie/forme pertinentes d'un point de vue clinique? • Capable de changer de forme • Paroi cellulaire déficiente : Forme de kyste ou de corps rond • Réponses aux modifications de l'environnement • Importance potentielle 1) Amélioration de la survie - évasion immunitaire, tolérance aux antibiotiques 2) Critères sérologiques inapplicables Kyste ou corps rond Spirochète mobile Intracellulaire 57
  • 58. La morphologie/forme détermine le choix d'antibiotique Spirochète/ paroi cellulaire Intracellulaire Kyste/ corps rond/ paroi cellulaire déficiente Inhibiteur de paroi cellulaire Amoxicilline Céfuroxime Médicaments contre les kystes Métronidazole Plaquenil Intracellulaire Zithromax Biaxin Doxycycline 58 Cameron DJ, Johnson LB, Maloney EL. Evidence assessments and guideline recommendations in Lyme disease: the clinical management of known tick bites, erythema migrans rashes and persistent disease. Expert Rev Anti Infect Ther. 2014 Sep; 12(9):1103-1135. doi:10.1586/14787210.2014.940900. Epub 2014 Jul 30.
  • 59. Meilleurs antibiotiques contre les persisters de la maladie de Lyme • Persisters de la Bb in vitro en phase stationnaire qui ont survécu au traitement à la Doxycycline et à l'amoxicilline • 1524 composés étudiés • 165 avaient une activité plus forte que la Doxycycline et l'amoxicilline Feng J, Auwaerter PG, Zhang Y. Drug combinations against Borrelia burgdorferi persisters in vitro: eradication achieved by using Daptomycin, Defoperazone and Doxycycline. PLoS One. 2015 Mar 25;10(3):e0117207. 59
  • 60. La daptomycine et la clofazimine avaient la plus forte activité sur les persisters NON CROISSANTS; FAIBLE CMI (concentration minimale inhibitrice) contre Bb CROISSANTE « La daptomycine était l'élément commun dans les schémas les plus actifs. » Daptomycine + Doxycycline + ß-lactamines Daptomycine + Doxycycline + Clofazimine Daptomycine + Doxycycline + Céfopérazone 60
  • 61. Essai de nouveau traitement du NEJM • 90 % avaient des antécédents d'antibiotiques, 2 séries de traitement en moyenne et plus de 1 mois en moyenne • 2 semaines de ceftriaxone par intraveineuse ont résulté en une amélioration de 5 points sur l'échelle physique SF-36 • Amélioration continue pendant un an • Les volets de l'étude après le traitement pas IV consistaient en un seul agent oral, et NON le traitement combiné utilisé par les cliniciens Berende A et al. Randomized Trial of Longer-Term Therapy for Symptoms Attributed to Lyme Disease. N Engl J Med. 2016 Mar 31;374(13):1209-20. 61
  • 62. POURQUOI LA RECHERCHE CLINIQUE UTILE SUR LE TRAITEMENT DE LA MALADIE LYME EST-ELLE SI DIFFICILE? • Diversité des présentations: La grande imitatrice • Morphologies variables: spirochète, corps ronds, intracellulaire • Biofilms • Coinfections • Comorbidités: répercussions sur les systèmes endocrinien et immunitaire 62
  • 63. Pourquoi un traitement combiné à plus long terme est-il plausible? • Cycle reproductif lent, phases stationnaires • Autres modèles à spirochète (tuberculose, syphilis) • Exemple : TB latente traitée avec 6 à 9 mois de INH ou 3 à 4 mois de traitements combinés; TB ACTIVE traitée avec 4 à 7 mois de traitements combinés - ASPC • La syphilis possède 22 gènes fonctionnels, le spirochète de la maladie de Lyme en possède 132! • « Pratiquement toutes les recommandations pour le traitement de la syphilis sont basées non seulement sur les essais cliniques et les études d'observation, mais sur plusieurs décennies d'expérience clinique » - CDC. 63
  • 64. PRÉVENTION ET SENSIBILISATION À LA MALADIE DE LYME Sensibilisation en Action 64
  • 65. Besoins pédagogiques: 1. Niveau plus élevé de suspicion à l'égard de « la grande imitatrice » 2. Les tests sérologiques en phase aiguë ne sont PAS utiles! Le diagnostic clinique est primordial bien plus que « la lésion cible » 65
  • 66. Cameron DJ, Johnson LB, Maloney EL. Evidence assessments and guideline recommendations in Lyme disease: the clinical management of known tick bites, erythema migrans rashes and persistent disease. Expert Rev Anti Infect Ther. 2014 Sep; 12(9):1103-1135. doi:10.1586/14787210.2014.940900. Epub 2014 Jul 30. Sensibilisation essentielle au traitement de la maladie de Lyme 66
  • 67. Sensibiliser : Principes de traitement de la maladie de Lyme 1. Centré sur un patient particulier 2. Difficile et doit être un essai à effectif unique avec consentement éclairé au sujet des risques et des avantages 3. Complications possibles en raison des co-infections 67
  • 68. Sensibiliser : Prévenir les morsures de tiques • Porter un chapeau, des manches longues et un pantalon, ainsi que des vêtements de couleur claire • Rentrer le bas du pantalon dans les chaussettes • Utiliser un insectifuge au DEET • Vérifier la présence de tiques sur le corps après avoir été à l'extérieur • Vacciner les animaux domestiques et surveiller la présence de tiques • Zone de sécurité exempte de plantes entre la forêt et la propriété 68
  • 69. Sensibiliser : Prévention de la maladie de Lyme en cas de morsure de tique Traiter aux antibiotiques : Doxycycline 100-200 mg deux fois par jour pendant 20 jours afin de prévenir la maladie de Lyme chronique invalidante Le médecin soumettra la tique au laboratoire de santé publique local pour dépister Bb 69
  • 70. Point de vue des médecins : Pourquoi ils ne traitent ni ne déclarent la maladie de Lyme au Canada • Les médecins ont peur de « faire ce qu'il faut », car ils craignent des représailles • Il en résulte que peu de médecins traitent la maladie de Lyme • De nombreux patients doivent se rendre aux États-Unis pour obtenir un traitement • Les patients sous poussés à la clandestinité pour essayer de trouver des médecins qui les traiteront et les aideront à retrouver la santé 70
  • 71. Point de vue des patients : Pourquoi les patients canadiens quittent-ils le pays pour trouver un traitement? • Les médecins américains ont une grande expertise • Ils guérissent 71
  • 72. Le diagnostic/la gestion de la maladie de Lyme sont freinés par: • Une compréhension incomplète de B. burgdorferi, physiopathologie • Manque de biomarqueurs fiables • Données d'essais insuffisantes À l'avenir, la bonne gestion sera fondée sur • L'identification des mécanismes physiopathologiques réels • La méthodologie visant à déterminer quelles bactéries sont à l'œuvre chez un patient précis • Des thérapies ciblées, y compris des combinaisons de méthodes thérapeutiques 72
  • 73. Voies d'enseignement • Créer des cursus médicaux de premier cycle sur la maladie de Lyme • Cours en ligne accrédités offerts par le Collège des médecins de famille du Canada, Collège royal des médecins et chirurgiens, l'Association médicale canadienne et les universités provinciales • Créer une formation de sous-spécialisation au cycle supérieur en matière de maladies transmises par les tiques qui sera disponibles aux médecins de tout spécialité (médecine familiale, rhumatologie, psychiatrie, neurologie, cardiologie, médecine interne générale, etc.) 73
  • 74. Le futur, c'est maintenant: Besoins Recherche – Meilleurs tests cliniques basés sur la physiopathologie de Borrelia burgdorferi Sensibiliser - les médecins au sujet des directives cliniques - le public au sujet de la prévention Appui - des patients atteints de maladie chronique Appui - des médecins qui traitent la maladie de Lyme au Canada Créations d'experts médicaux dans le domaine émergent des maladies transmises par les tiques Création du réseau national financé pour la maladie de Lyme qui regroupe des chercheurs, des cliniciens et des patients afin d'établir rapidement les prochaines étapes 74
  • 75. Prévenir la maladie de Lyme Rapport coût-efficacité Des semaines plutôt que des années Des capacités plutôt que la chronicité Slogan pour la prévention du cancer de la peau en Australie : Marcel la mouette (Sid the Seagull) Portez un chandail, appliquez de l’écran solaire, portez un chapeau et prévenez le cancer de la peau. (Campagne Slip! Slop! Slap!) 75
  • 76. Prévenir la maladie de Lyme Couvrez-vous de la tête aux pieds Vaporisez du DEET Lorsque les tiques veulent vous manger Traitez Prévenez la maladie de Lyme! 76
  • 77. Adelson ME, Rao RVS, Tilton RC, et al. Prevalence of Borrelia burgdorferi , Bartonella spp., Babesia microti, and Anaplasma phagocytophilum in Ixodes scapularis ticks collected in northern New Jersey . J Clin Microbio 2004; 42: 2799-2801. Aguero-Rosenfeld ME. Laboratory aspects of tick-borne diseases: Lyme, human granulocytic ehrlichiosis and babesiosis. Mt Sinai J Med. 2003; 70(3):197-206. Atkinson TP, Balish MF, Waites KB. Epidemiology, clinical manifestations, pathogenesis and laboratory detection of Mycoplasma pneumoniae infections. FEMS Microbiol Rev. 2008 Nov;32(6):956-973. Autoimmune Diseases and the Promise of Stem Cell-Based Therapies . In Stem Cell Information. National Institutes of Health, U.S. Department of Health and Human Services, 2009. Figure 6.1. Immune Response to Self or Foreign Antigens. Schematic Terese Winslow Berende A et al. Randomized Trial of Longer-Term Therapy for Symptoms Attributed to Lyme Disease. N Eng J Med. 2016 Mar 31;374(13):1209-1220. Breitschwerdt EB, Maggi RG, Nicholson WL, Cherry NA, Woods CW. Bartonella sp. Bacteremia in Patients with Neurological and Neurocognitive Dysfunction. J Clin Microbio 2008; :2856-2861. Brauner A, Fridman O, Gefen O, Balaban NQ. Distinguishing between resistance, tolerance and persistence to antibiotic treatment. Nat Rev Microbiol. 2016 Apr 15;14(5):320-330. Brorson O; Brorson S. A Rapid Method for Generating Cystic Forms of Borrelia burgdorferi, and Their Reversal to Mobile Spirochetes. APMIS 1998; 106(12):1131-1141. 77
  • 78. Cameron DJ, Johnson LB, Maloney EL. Evidence assessments and guideline recommendations in Lyme disease: the clinical management of known tick bites, erythema migrans rashes and persistent disease. Expert Rev Anti Infect Ther. 2014 Sep; 12(9):1103-1135. doi:10.1586/14787210.2014.940900. Epub 2014 Jul 30. Carter JD et al. Combination antibiotics as a treatment for chronic Chlamydia- induced reactive arthritis: a double-blind, placebo-controlled, prospective trial. Arthritis Rheum. 2010 May;62(5):1298-1307. Chia JK, Chia LY. Chronic Chlamydia pneumoniae infection: a treatable cause of chronic fatigue syndrome. Clin Infect Dis. 1999 Aug;29(2):452-453. Chandra A, Wormser GP, Klempner MS, Trevino RP, Crow MK, Latov N, Alaedini A. Anti-neural antibody reactivity in patients with a history of Lyme borreliosis and persistent symptoms. Brain Behav Immun. 2010 Aug;24(6):1018-24. Clark K. Borrelia species in host-seeking ticks and small mammals in northern Florida. J Clin Microbiol. 2004 Nov;42(11):5076-5086. Clark KL, Leydet B, Hartman S. Lyme Borreliosis in Human Patients in Florida and Georgia, USA. Int J Med Sci 2013;10(7):915-931. Cook MJ. Lyme borreliosis: a review of data on transmission time after tick attachment. International Journal of General Medicine. 2015;8:1-8. doi:10.2147/IJGM.S73791. DeMartino SJ, Carlyon JA, Fikrig E. Coinfections with Borrelia burgdorferi and the agent of human granulocytic ehrlichiosis. N Engl J Med 2001; 345:150-151. 78
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