1. Болезнь Дента:
генетика, диагностика, лечение
Л.С. Приходина
Отдел наследственных и приобретенных болезней почек,
МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ
Международная Школа по детской нефрологии
“Доказанные положения и открытые вопросы“
Москва
22-24 октября 2013 г.
2. Клиническое наблюдение
Анамнез заболевания:
• С 10 мес: изолированая протеинурия без НС: 0.5-1.4-3.5 г/л
• В 1 и 4 г (по м/ж-ва): стероиды 2 мг/кг/с – без эффекта; D-з: СРНС
• В 8 л (по м/ж-ва): ЦсА 5 мг/кг/с + стероиды 1 мг/кг/с – 10 мес – без эффекта; Cr +50%
При поступлении (МНИИ): 9 л.
• Задержка роста: рост<5‰, масса 25‰
• Протеинурия изолированая: 0.5 г/24г
• Гиперкальциурия: Ca/Cr 0.7-1.5
• рСКФ: 83.6 мл/мин/1.73м2
• Нефробиопсия: ФСГС
• Отмена стероидов и ЦсА
• иАПФ 0.1 мг/кг/с
• Гипотиазид 1-1.5 мг/кг/с
5. Болезнь Дента: терминология
1964 - Dent C.E. и Friedman M. впервые описали заболевание
1994 - Wrong O.M. с соавт. ввели термин “Болезнь Дента”
при комбинации X-сцепленной низкомолекулярной протеинурии,
гиперкальциурии, нефрокальциноза и/или нефролитиаза, прогрессирования
в хроническую почечную недостаточность
Болезнь Дента 1 (MIM: #300009): CLCN5 ген
• X-сцепленный нефролитиаз с почечной недостаточностью (MIM: #310468)
• X-linked гиперкальциурический гипофосфатемический рахит (MIM: #300554)
• Низкомолекулярная протеинурия с гиперкальциурией и нефрокальцинозом
(MIM: #308990)
Болезнь Дента 2 (MIM: #300555): OCRL ген
• Клинический фенотип окуло-церброренального синдрома Лоу
Dent C.E, Friedman M. Arch.Dis.Childh. 39:240-249, 1964;
Wrong O.M. et al. Q.J.Med. 87:473-493, 1994
6. Болезнь Дента: эпидемиология
• Точная распространенность не известна (редкая ХБП)
• 250 больных описано в настоящее время
ICD-10: N39.8 – Другие специфические заболевания мочевой системы
Предшествующий код ERA-EDTA PRD:
99 – Другие идентифицированные поражения почек
Новый ERA-EDTA PRD код: 2929
SNOMED CT: 444645005
Семейные / наследственные нефропатии: 1020
Wu F. et al. Nephron Physiol 2009; 112:53-62
Shrimpton AE. et al. Nephron Physiol 2009;112:27-36
http://www.era-edta-reg.org
7. Болезнь Дента 1: проявления у мальчиков
Характеристики
Определения
Низкомолекулярная ≥5-кратное повышение экскрции с мочой РСБ,
β2- или α1 мироглобулинов
протеинурия
Больные
мальчики
с CLCN5
мутациями
100%
(M< 30 kDa)
Гематурия
Гиперкальциурия
Нефрокальциноз
Аминоацидурия
Наличие ≥5 Эр в пз
94%
экскреция Ca >4 мг/кг/24ч или >возрастной N
УЗИ почек
89%
76%
уровень аминокислот в моче
44%
Нефролитиаз
УЗИ почек
42%
ХПН
тХПН к возрасту 30-50 лет
42%
Гипофосфатемия
Уровень P <N и тубулярная реабсорбция <85%
32%
Рахит
Rg: рахитические изменения костей
32%
Глюкозурия
≥2 эпизодов ≥(+) глюкозурии без гипергликемии
19%
Cho HY. Pediatr Nephrol 2008; 23:243-249;
Claverie-Martin F. Pediatr Nephrol 2011; 26:693-704
8. Болезнь Дента 1: нефробиопсия
Отсутствуют показания к нефробиопсии у пациентов с болезнью Дента!
a. Глобальный склероз 2
гломерул.
b. Нормоклеточные гломерулы
без сегментарного склероза и
гипертрофии подоцитов.
c.
Расширение собирательных
протоков за счет цилиндров из
белка Тамм-Хорсфалл и
кальцинатов.
d. Положительная окраска Von
Kossa при наличии
кальцификации (Са фосфат)
Hodgin JB. Kidney Int 2008; 73:1320-1323
9. Болезнь Дента: проявления у девочек
Девочки – облигатные носители с более мягким фенотипом:
• Низкомолекулярная протеинурия: 60-90%
• Гиперкальциурия: 30%
• Нефрокальциноз - редко
• Т-ХПН - редко
Sсheinman SJ. Kiney Int 1998; 53:3-17
Ludwig M. et al. Pediatr Nephrol 2006; 21:1241-1250
Copelovitch L. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2:914-918
10. Болезнь Дента 2 пр. 1:
проявления у мальчиков
Характеристики
Дент 2
(OCRL1)
Дент 1
(CLCN5)
Низкомолекулярная
протеинурия
100%
100%
Гиперкальциурия
86%
90%
Нефрокальциноз
39%
75%
Аминоацидурия
52%
41%
ХПН
32%
30%
Гипофосфатемия
24%
22%
Глюкозурия
11%
17%
часто
редко
уровень в крови ЛДГ, КФК
Bokenkamp A. J Pediatr 2009; 155:94-99; Bokenhauer D. Pediatr Genetics 2011;
12. Болезнь Дента: генетика
X-сцепленный рецессивный
тип наследования
Папа
здоровый
Генетическая гетерогенность
Мама
носитель
25%
(?)
15%
60%
Болезнь Дента 1
(CLCN5)
Болезнь Дента 2
(OCRL1)
Dent disease
neither 1 nor 2
Вероятность:
50% сыновей больных
0% дочерей больных
Сын
здоровый
Дочь
здоровая
Дочь
носитель
Сын
больной
Devust O., Thakker RV. Orphanet Journal of Rare Diseases 2010; 5:28
Wu F. et al. Nephron Physiol 2009; 112:53-62
Shrimpton AE. et al. Nephron Physiol 2009;112:27-36
13. Болезнь Дента 1: генетика
•
Ген: CLCN5, 17 экзонов, 170 kb
Нонсенс
• Цитогенетическая локализация: Xp11.22
2%
• Белок: CIC-5
• Мутации: >150
• 10% мутаций de novo
3%
5%
3%
Миссенс
1% 1%
1%
1%
Делеции сдвига рамки
36%
14%
Донор сплайсирования
сайта
Акцептор сплайсирования
сайта
Внутригенные делеции
33%
• Отсутствуют доказательства мутаций в «горячих» точках
• Не выявлено генотип-фенотипических корреляций
Инсерции сдвига рамки
Новые сплайсирования
сайта
Полные делеции
Инсерции внутри рамки
считывания
• Не выявлено взаимосвязей между наличием или отсутствием мутаций и фенотипом
Hoopes RR. et al. Am J Hum Genet 2005; 76: 260-267
14. Болезнь Дента 2: генетика
• Ген: OCRL1 (Окулоцереброренальный синдром Лоу), 24 экзона, 52 kb
• Цитогенетическая локализация: Xq25
• Фермент: фосфатидиллинозитол 4,5-бифосфат 5-фосфатаза (аппарат Гольджи)
• Мутации: >20 (n=44)
Все OCRL1 мутации сдвига рамки и сайта сплайсинга:
• Болезнь Дента 2: в экзонах 1-7
• Синдром Лоу: экзоны 8-23
OCRL1 мутации:
• При болезни Дента не перекрываются с мутациями при синдроме Лоу
• p.Ile274Thr, p.Arg318Cys каждая из мутаций вызывает оба фенотипа в одной семье
Hichri H. et al. Hum Mut 2011; 32: 379-388
15. Болезнь Дента ни 1 ни 2: генетика
Гены кандидаты:
• CLCN4, локализован на Xp22.3, кодирует CIS-4
• CFL1, локализован на 11q13.1, кодирует кофилин
• SLC9A6, локализован на Xq26.3, кодирует Na+/H+ антипортер
Не
выявлено
мутаций
• TMEM27, локализован на Xp22.2, кодирует коллектрин
Дальнейшие ген кандидат ожидает идентификации...
Ludwig M. Am J Med Genet 2004; 128:434-435;
Hoopes R.R. Am J Hum Genet 2005; 76: 260-267;
Tosseto E. Pediatr Nephrol 2009; 24:1967-1973;
Wu F. Nephron Physiol 2009; 112:53-62.
20. Болезнь Дента: диагностический алгоритм
Протеинурия
(> 100 мг/с)
Низко-молекулярная протеинурия
>5-кратное увеличение экскреции β2-, α1
микроглобулинов, ретинол-связывающего белка
Да
Болезнь Дента возможна
Нет
Болезнь Дента
маловероятна
Один и более нижеперечисленных признаков:
• Нефрокальциноз/ нефролитиаз
• Гиперкальциурия
• Гипофосфатемия с/без рахита
• Наследственность: МКБ, ХБП, рахит, протеинурия
Возраст (годы)
Сa/Cr индекс
Верхняя граница нормы
(ммоль/ммоль)
(мг/мг)
Edvardsson VO. et al. Pediatr Nephrol 2013; 10: 1923-1942
21. Болезнь Дента: диагностический алгоритм
Протеинурия
(> 100 мг/с)
Низко-молекулярная протеинурия
>5-кратное увеличение экскреции β2-, α1
микроглобулинов, ретинол-связывающего белка
Да
Болезнь Дента возможна
Нет
Болезнь Дента
маловероятна
Один и более нижеперечисленных признаков:
• Нефрокальциноз/ нефролитиаз
• Гиперкальциурия
• Гипофосфатемия с/без рахита
• Наследственность: МКБ, ХБП, рахит, протеинурия
Да
Нет
Отсутствуют другие причины проксимальной дисфункции
Болезнь Дента вероятна
Болезнь Дента возможна
Генетическое исследование CLCN5 и OCRL1
CLCN5 мутации
Ж
Дент 1 носитель
или
с мутацией
в гомозиготном
состоянии
Нет мутаций
OCRL1 мутации
М
Дент 1
М
Дент 2
Ж
Дент 2 носитель
или
с мутацией
в гомозиготном
состоянии
Возможно новый
пока неизвестный
ген
Edvardsson VO. et al. Pediatr Nephrol 2013; 10: 1923-1942
22. Болезнь Дента: симптоматическая терапия
Предупреждение камнеобразования:
• Без ограничений в диете
• Повышенный питьевой режим
• Цитратная смесь per os
• Гипотиазид:
риск гиповолемии, гипокалиемии
Cebotary V. Am J Kidney 2005; 68:642-652
23. Болезнь Дента: симптоматическая терапия
Лечение рахита:
• Вит. Д: дозы -?
• Фосфат-содержащие препараты: дозы -?
Риск увеличения гиперСа-урии
и нефрокальциноза
Замедление снижения функций почек:
• Высоко-цитратная диета способствует замедлению снижения
функций почек в эксперименте, у пациентов – данные отсутствуют
• Ингибиторы АПФ могут быть потенциально полезны за счет
снижения протеинурии, эффект на прогрессирование заболевания
не известен
Blanchard A. et al. Am J Kidney Dis 2008; 52:1084-1095
24. Болезнь Дента: прогноз
Функции почек:
• В норме в течение детства
• Т-ХПН у мужчин: 30-80% в 30-50 лет
• Т-ХПН у женщин-носителей: 1 of 10
Трансплантация почки:
• У большинства пациентов с т-ХПН с хорошим результатом.
Wrong O.M. et al. Q.J.Med. 87:473-493, 1994;
Bokenkamp A. J Pediatr 2009; 155:94-99.
25. Болезнь Дента: заключение
Лечение с позиций доказательной медицины: отсутствует
Открытые вопросы:
• Каким образом мутации разных генов при болезни Дента 1 (CLCN5)
(OCRL) приводят к сходному почечному фенотипу?
• Ген (ы): Болезнь Дента ни 1, ни 2
• Генотип-фенотип корреляции?
• Механизм гиперкальциурии?
• Какой % пациентов с ФСГС могут иметь нераспознанную болезнь
Дента?
• Какова роль гломерулярной дисфункции в снижении функций почек?
26. Болезнь Дента: заключение
• Соблюдение баланса между потенциальными пользой и вредом, чтобы
избежать отмены эффективной терапии или назначения ненужного лечения.
• Организация групп экспертов с методологами для уравновешивания
персонального опыта и имеющихся доказательств.
Дальнейшие совместные клинические и генетические
исследования необходимы.
