1. Нарушения кислотно-основного
состояния:
диагностика и лечение
Елена Левченко
Октябрь 22, 2013

2. План лекции
• Почечная регуляция кислотно-основного
гомеостаза
• Диагностический подход у пациентов с ацидозом
• Почечный тубулярный ацидоз (ПТА)
- дистальный почечный тубулярный ацидоз (дПТА), тип 1
-
Проксимальный почечный тубулярный ацидоз (пПТА), тип 2
дПТА с гиперкалиемией, тип 4
• Диагностический алгоритм у пациентов с ПТА
• Ключевые моменты

3. Поддержание кислотно-щелочного
гомеостаза
•
Цель: поддержать pH артериальной крови
7.35-7.45
•
Метаболизм: продукция кислот
(Manz et al. 2004)
•
Системы, включенные в регуляцию рН :
– Внеклеточные и внутриклеточные
буферы
– Легкие: экскреция CO2
– Почки
Bidani et al. 2002

4. Регуляция почками кислотноосновного гомеостаза
• Реабсорбция
бикарбоната(~4000 mmol/1.73
m2/24 hrs)
• Экскреция кислот и аммония
(NH4+)
Чистая экскреция кислоты
(NAE)
NAE = NH4 + TК – HCO3
+
_
TК: титруемая кислотность
L. Lee Hamm et al.
2008

5. Проксимальный почечный
каналец (PT)
NBC1
• Реабсорбация ~ 80 % HCO3
_
• Различная скорость передачи и
механизма в S1, S2 и S3
(наивысшая в S1)
• NHE 8 на апикальной
мембране (Goyal et al. 2003, 2005)
3 Na+ Citrate 2NHE 3,
amiloride
sensitive
H+-ATP-ase
L. Lee Hamm et al.
2008

6. Возникновение и передача
ренального аммония
NH4+ появление в PT клетках
RhCG
(апикальныйl)
RhBG
(базолатеральный)
(Knepper 2008)
L. Lee Hamm et al.
2008

7. Роль белков резус-фактора в
почечной экскреции аммония и
мужской фертильности
Резус-фактор семейства
белков: гомология аммиака
(NH3)-транспортных белков
у
бактерий, грибов, растений,
беспозвоночных
Rhbc -/- мышиная модель (Biver et al. 2008) :
•Сниженная масса тела
•Сниженная экскреция аммония
•Уменьшенная емкость ацидификации
мочи после кислотной нагрузки
•Пониженная мужская фертильность в
связи с нарушениями секреции аммиака в
яичках
Неэритроидные элементы
(RhCG и RhBG)
экспрессированы в почках
Rhbg -/-: эксперимент.
модель нет нарушений
кислотно-основного
состояния (Chambrey et al. 2005)
(Knepper 2008)

8. Регулирование кислотно-основного
транспорта в проксимальных канальцах
Ацидоз:
внедрение NHE3 и H+-ATФ-азa
функция NBC1 (алкалоз:
противоположные эффекты)
секреция эндотелиина – 1
секреция кортизола
K+:
увеличивает реабсорбцию HCO3
_
PTH: _ немедленное действие: уменьшается
HCO3 через
cAMP
PKA
NHE 3
ингибирование
хронический ацидоз:
экскреция кислоты
ATII:
PTH
чистая
_
увеличивает HCO3 реабсорбция
L. Lee Hamm et al.
2008

9. Толстая восходящая петля Генле (TAL)
• Реабсорбция ~ 20 % HCO3
_
• Ацидоз: увеличивается
_
реабсорбция HCO3 , алкалоз:
нет эффекта
• Петлевые диуретики:
увеличивают реабсорбцию
_
HCO3
L. Lee Hamm et al.
2008

10. Кортикальный собирательный проток
(КСП)
интеркалированные
(вставочные) клетки
интеркалированные
(вставочные) клетки
L. Lee Hamm et al.
2008

11. Регулирование кислотно-основного
транспорта в кортикальных
собирательных протоках
•
•
•
Острый ацидоз:
H+
секреция,
_
HCO3 реабсорбция при типе A IC
_
Хронический ацидоз:
HCO3 секреция при типе B IC (некоторые клетки
типа В трансформируются в тип клеток А), роль hensin (Schwartz et al. 2005)
_
Na CL :
AE1 в тип A IC,
_
HCO3 секреция при типе B IC
•
K+: K + / H+ ATФаза (реабсорбция K +, экскреция H+ ), увеличивает
внедрение H+ATФазы в апикальную мембрану
•
Минералокортикоиды: быстрая негеномная стимуляция H+ATФ-азы
(независимая от Na +) (добавление геномных эффектов)
•
ET-1: _
при ацидозе увеличение ET-1 в почечном интерстиции, секреция
HCO3 и Na +/ H+ обмен
•
ПТГ: стимулирует дистальную ацидификацию нефрона

12. Диагностический подход у пациентов
с ацидозом
•
Шаг 1: получение артериального (капиллярного)
_
анализа газов крови и плазмы HCO3 , Na +, K +,
_
CL
•
Шаг 2: отличить простой тип от смешанного типа
кислотно-основных нарушений
•
Шаг 3: рассчитать Анионный интервал (AG)
крови:
_
_
– AG = (Na+ + K +) - (CL + HCO3 )
– AG: неизмеренные анионы в плазме
(альбумин, и глобулины):
•
1 g/dl альбумин
2.5 - 4 meq/L AG
–
Ca2+, Mg2+, Li+ (интоксикация)
AG
– High IgG (катионный)
AG
•
Шаг 4: рассчитать Анионный Интервал (AG)
мочи:
_
– AG = (Na+ + K +) - CL
Emmet et al. 2002

13. Клинические причины ацидоза с выраженным
и нормальным анионным интервалом (AG)
Ацидоз с выраженным
анионным интервалом
Кетоацидоз
Ацидоз с нормальным
анионным интервалом
_
Желудочно-кишечные потери HCO3
моча с отрицательным AG: U (Na+ + K +) < U Cl диарея
Диабетический (ацетоацетат)
Алкогольный ( -оксибутерат)
Голодание
Почечный тубулярный ацидоз
гиперхлоремический, моча с положительным
AG:
U (Na+ + K+) > Cl Проксимальный почечный тубулярный ацидоз (пПТА)
Лактоацидоз
Токсины
Этиленгликоль, пропиленгликоль, метиловый
спирт, салицилат
Дистальный почечный тубулярный ацидоз (dRTA) (низкий K +)
Ацетазоламид, топирамат (ингибитор CA)
Генерализованный дефект дистальных почечных канальцев
(высокий K +)
Другое
Прием внутрь NH4+Cl, серы

14. Дистальный почечный ацидоз: тип 1 дПТА
•
Дисфункция вставочных клеток ( IC or type A IC): недостаточность
выработки мочевой кислоты
•
Клинический диагноз: pH мочи > 5.5, при pH крови < 7.34, при
нормальных значениях анионного интервала и СКФ
•
Нагрузочный тест с NH4+Cl (100 mg/kg): отсутствие снижения pH
мочи < 5.3 в течение следующих 6 часов (Wrong and Davis 1959)
•
Другие особенности: гипокалиемия, метаболическое заболевание
костей, нефрокальциноз, нефролитиаз
•
У взрослых: в основном вторичные, связанные с аутоиммунными
заболеваниями (синдром Шегрена) (Wrong et al. 1993)
•
Дети: наследственные формы

15. Наследственные формы типа 1 дПТА
Аутосомно-рецессивный
дПТА (Karet et al. 2009)
Аутосомнодоминантный дПТА
• Мутации в 3 генах:
(Karet et al. 2009)
ген SLC4A1 (другие мутации, чем в AD
dRTA); а в некоторых родословных в
сочетании с гемолитической анемией
• Мутации в AE1 ( ген SLC4A1)
(наиболее распространѐнная
мутация: R588 (аргинин) в 6-м
трансмембранном домене
Мутации в H+ AТФ-азы субъединиц
CAII
CO2 + H2O
AR дПТА с глухотой: мутации в B1субъединиц (ген ATP6V1B1) мутации: в
основном потеря функции. Во
внутреннем ухе: экспрессия в улитке и в
эндолимфатическом мешке
(выраженный K+ 150 mM и pH 7.4 из-за
H+ AТФ-азы)
H+ + HCO3 -
• Доминантно-негативный
механизм: в зависимости от
рода мутации: мутировавший
AE1 предотвращает
экспрессию дикого типа AE1
на базолатеральной
мембране, ER удержание (Quilty
et al. 2002, Toye et al. 2002)
AR дПТА с поздним дебютом потери
слуха:
Мутации в a4-субъединицах гена
ATP6V0A4) (экспрессия в почках и
внутреннем ухе (улитке)
Другие гены?
CAII дефицит (McMahon et al.
2001)
Комбинация дПТА и остеопетроза
• Экспрессия на апикальной
мембране (R901X, G609R)
(Devonald et al. 2003).
• Более тяжелые заболевания
у этих индивидуумов (Rungroj et
al. 2004)

16. Проксимальный почечный тубулярной
ацидоз: тип 2 пПТА
•
Дефект способности проксимальных
канальцев реабсорбировать HCO3_ (Rodriguez Soriano
1967, 2002)
•
Нормальная дистальная способность
ацидификации мочи (моча pH < 5.5 когда HCO3_ В
крови< 15 meq/L)
•
Пациенты поддерживают нормальный кислотно_
щелочной баланс с HCO3 добавками
•
Гипокалиемия не всегда присутствует
ниженная реабсорбция воды в прокс. канальцах,
гиперальдостеронизм, повышенный уровень воды и
доставки щелочи к дистальному нефрону; по
большей части отсутствует при метаболическом
ацидозе и усугубляется при добавлении оснований)
(с
•
Гиперкальциурия / нефрокальциноз:
отсутствуют или менее выражены (Lemann et al. 2000)
Rodriguez Soriano et al. 1972

17. Проксимальный почечный тубулярной
ацидоз: тип 2 пПТА
•
NBC1
Часто: часть генерализованной дисфункции
проксимальных канальцев (почечный синдром
Фанкони), в сочетании с аминоацидурией,
глюкозурией, фосфатурией, низкомолекулярной
протеинурии
•
Изолированный пПТА
NBC1 мутации (ген SLC4A4):
АР, тяжелый метаболический ацидоз (pH 7.1-7.2), бикарбонат
+10 mEq/L (Igarashi et al. 2002)
В ацидотическом состоянии: pH мочи < 5.5; отставание в
росте, патология органов зрения (глаукома, катаракта) у всех
пациентов; кальцификация базальных ганглиев;
неправильное формирование зубов
Большинство мутантов содержатся в ER
3 Na+ Citrate 2-
дефектная резорбция кости остеокластами
NHE 3,
amiloride
sensitive
CAII: остеопетроз (также дефект дистальной ацидификации),
H+-ATP-ase
NHE3 мутации: пока еще не определены у людей; NHE3 KO
мыши: умеренный метаболический ацидоз
(Schultheis et al. 1998)
Транзиторный пПТА у младенцев
(Rodriguez Soriano 1967),
задержка роста, хороший ответ на подщелачивание

18. Гиперкалиемический ацидоз: тип 4 пПТА
•
Действие Альдостерона:
–
–
Na + реабсорбция
отрицательная
потенциал просвета, необходимый для
секреции K+ и H+
Прямая активация дистальной H+ ATФ-азы
(Winter et al. 2004)
Истинный гипоальдостеронизм:
гипоренинемический гипоальдостеронизм
(сахарный диабет, амилоидоз, ТИН из-за
НПВС), дисфункция надпочечников,
ингибиция АПФ, антагонисты рецепторов
ATII, ингибиция синтеза альдостерона
гепарином (Kutyrina et al. 1987)
Функциональный гипоальдостеронизм:
антагонисты MR (спиронолактон), ENaC
блокаторы (амилорид, триамтерен,
триметоприм), терапия циклоспорином
(вмешательство в базолатеральный Na +/
K+ AТФаза, NKCC2 и дистальных K+
каналов (Karet 2009)
Karet 2009

19. Менделевские формы типа 4 дПТА
•
Псевдогипоальдостеронизм тип 1 (PHA 1)
– Потеря Na+ с мочой, гиперкалиемия, гипонатриемия и метаболический
ацидоз
– Повышенный уровень ренина и альдостерона
– Мутации минералокортикоидного рецептора (MR) :
• АД, гаплонедостаточность (деградация мутантных РНК) (Geller et al. 2009)
–
•
ENaC мутации
• АР (андрогенный рецептор), потеря функций (альфа-, бета-, гамма субъединиц),
крайне редко (Geller 2009)
Псевдогипоальдостеронизм тип 2 (PHA 2) (синдром Гордона)
– Гиперкалиемическая гипертензия, связанная с (умеренным) ацидозом
– Нарушенное передвижение дистального NaCl ко-транспортера в DCT и
повышенная экспрессия ENaC и пониженная экспрессия ROMK в
собирательных протоках
– Мутации в WNK 1 и 4 (без лизина [K] киназа), регулирующих NCC, ROMK,
ENaC (Kahle et al. 2009)

20. Диагностический алгоритм у больных с RTA
Гиперхлоремический метаболический
ацидоз с нормальным анионным
интервалом
Определение анионного интервала мочи
(Na+K)-CL
Положительный
(CL < Na+K)
pH< 5.5
Nl of laag K+
пПТА
Повышенная
фракционная
экскреция
бикарбоната
(10-15%)
pH> 5.5
Nl of laag K+
дПТА
Исключите
наличие
нефролитиаза и
нефрокальциноза
Отрицательный
(Cl> Na+K)
pH < 5.5
Hoog K+
Тип 4 RTA
Фракционная экскреция
бикарбоната
Пониженный (< 5%)
= Желудочно-кишечные потери
бикарбоната (pH мочи <6.5)
Фракционная экскреция бикарбоната (%) =
{[HCO3]u / [HCO3]p} x {Pcr / Ucr} X 100

21. Лечение ПТА
•
Коррекция ацидоза:
– Na или K цитрат или бикарбонат добавки
• пПТА 10-15 meq/kg/day;
• дПТА 2-4 meq/kg/day в 4 дозах)
– Дальнейшее лечение в зависимости от причины

22. Ключевые моменты
•
У пациентов с ацидозом:
– Анамнез (диарея, использование лекарственных препаратов, интоксикация,
семейный анамнез)
– Клиническое обследование (параметры роста, артериального давления,
исключить аутоиммунные заболевания, болезнь костей)
– Анализ газов артериальной (капиллярной) крови одновременно с
электролитами крови и мочи, функция почек, бикарбонат натрия, альбумин
до щелочных добавок
– Выполнить шаги 1-4
определить род метаболического ацидоза
(выраженный или нормальный анионный интервал, почечный или
экстраренальный)
•
ПТА
– первичный или вторичный (лекарства, аутоиммунное расстройство, другие
заболевания почек)
– дистальный или проксимальный, низкий / нормальный K + или выраженный K
– УСТАНОВЛЕНИЕ ДИАГНОЗА (анализ ДНК, генетическое консультирование)
– ОБСЛЕДОВАНИЕ ПАЦИЕНТА (ацидоз может быть транзиторным!)

23. Fons Sapientiae by Jef Claerhout