2. Wat weten we van een geneesmiddel als het
op de markt komt?
• Fase I: gezonde vrijwilligers
• Fase II: kleine groep geselecteerde patiënten
• Fase III: grotere groep geselecteerde patiënten
· Leeftijd
· Lichaamgewicht
· Nierfunctie
· Leverfunctie
3. Wat weten we van een geneesmiddel als het
op de markt komt?
• Fase I: gezonde vrijwilligers
• Fase II: kleine groep geselecteerde patiënten
• Fase III: grotere groep geselecteerde patiënten
· Leeftijd
· Lichaamgewicht
· Nierfunctie
· Leverfunctie
4. Hoe worden kinderen gedoseerd?
Met of zonder evidence:
In de praktijk worden kinderen meestal in mg/kg
gedoseerd
per leeftijdsgroep veelal verschillende dosis in mg/kg
5. Hoe zou je willen doseren?
Geïndividualiseerde dosering zou gebaseerd moeten
worden op de verschillen in dosis-effect/veiligheids relatie
Efficacy
DOSE
Safety
6. Hoe zou je willen doseren?
Geïndividualiseerde dosering zou gebaseerd moeten
worden op de verschillen in dosis-effect/veiligheids relatie
Drug Efficacy
DOSE Concentration
Safety
Pharmaco Pharmaco
kinetics dynamics
7. Hoe zou je willen doseren?
Geïndividualiseerde dosering zou gebaseerd moeten
worden op de verschillen in dosis-effect/veiligheids relatie
ontogenie
X
andere covariaten
8. Onderzoeksvragen
• Hoe identificeren we een veilig en effectief
doseerregime in kinderen van verschillende
leeftijden?
• Hoe moeten we de dosering aanpassen voor een
individueel kind in verschillende leeftijdsgroepen?
10. Beperkingen voor kinderstudies
• Aanvullende wet- en regelgeving
• Kleine patiënten aantallen
• Diverse leeftijdscategorieën
• Verschillende geneesmiddelformuleringen
• Beperkte mogelijkheden voor vena-punctie
• Beperkte af te nemen hoeveelheid bloed
• Verschillende effect-uitkomsten
• Off-label gebruik is relatief geaccepteerd
11. Beperkingen voor kinderstudies
• ongebalanceerde vs gebalanceerde designs:
· 100 observaties voor patient A
· 1 observatie voor patient B
• ‘arme’ vs ‘rijke datasets:
· 1-2 metingen per patient
Concentration (mg/L)
120
100
80
60
40
20
0
0 6 12 18 24
Time (hr)
13. Populatie PKPD modellering
• Toepasbaar bij ‘arme’ datasets en combinatie van
‘arme’ en ‘rijke’ datasets (ongebalanceerde datasets )
• Covariaten analyse identificeert voorspellers van
variabiliteit in PK en PD (lichaamsgewicht, leeftijd,
interacties etc)
• Statistische geavanceerde wetenschappelijk basis
voor onderbouwing van doseringen in speciale
populaties.
14. Paediatric Projects 2007-2012
• Morfine glucuronidering en u-opioid analgesie
• Midazolam CYP3A oxidatie en GABA-A sedatie
• Aminoglycoside renale functie
• Propofol lever bloed flow en non-GABA-A sedatie
• Busulfan chemoablatie
• Propofol in morbide obese kinderen (Cincinnati, OH,
USA)
15. Morphine glucuronidering in kinderen
1.0
Clearance (l/min)
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
500 3000 5500 8000 10500 13000 15500 18000
Bodyweight (g)
Knibbe CA, et al, Clin Pharmacokinet, 2009
19. Advanced diagnostics and tools for the
validation of covariate models
Simple model Covariate model
1 0.5
0
0.0
ETA on CL
ETA on CL
-1
-0.5
-2
-1.0
-3
0 1000 2000 3000 4000 0 1000 2000 3000 4000
Bodyweight (g) Bodyweight (g)
Krekels EH et al, Pharm Res, 2011
20. Prospectieve studie naar nieuw doseerregime
Morphine
Traditioneel
Concentration [ng/ml]
dosing
schema
in ug/kg/h
Time [min]
Model-based
dosing Concentration [ng/ml]
schema
µg/kg1.5/h
Time [min]
Knibbe CA, et al, Clin Pharmacokinet, 2009
21. Prospectieve studie naar nieuw doseerregime
Geindividualiseerd doseerregime
leeftijd < 10 dagen leeftijd > 10 dagen
gewicht
[kg] [μg/h] [μg/h]
0,5 0,88 -
1 2,5 5
1,5 4,6 9,2
2 7,1 14,1
2,5 9,9 19,8
osis 16,4n
3 13 26
% d nat20
3,5 32,7
t 75 neo 23,9 e
To 4,5 in
4 40
uctie
47,7
re d 5
5,5
28
32,2
55,9
64,5
6 36,7 73,5
6,5 - 82,9
7 - 92,6
7,5 - 102,7
22. Morfine glucuronidering in kinderen tot
volwassenen
CLind CL pop * BW k
5
0.57 * BW
k 1.44
4.25 BW
5
Wang C, et al, in bewerking
23. Propofol glucuronidering in pasgeborenen
tot volwassenen
CLind CL pop * BW k
5 .1
0.79 * BW
k 1.35
3.715.1 BW
5 .1
Bodyweight (g)
Wang C, et al, PAGE 19 (2010) Abstr 1818
24. Midazolam CYP3A4 oxidatie in kinderen tot
volwassenen
1.0000
0.1000
CLind CL pop * BW k
0.128
0.0100 k 0.88 * BW
0.0010
0.0001
1 10 100
Bodyweight (g)
Ince et al, et al, PAGE 20 (2011) Abstr 2102
25. Amikacine renale klaring in neonaten
Individuele waarden Model gebaseerde voorspelling
0.4
Clearance
0.3
CL (L/h)
0.2
0.1
0.0
0 1000 2000 3000 4000
Birthweight (g)
geboortegewicht
De Cock R et al, Clin Pharmacokinetics, in press
26. Summary Paediatric Projects 2007-2012
Belangrijkste covariaten voor
• Morfine glucuronidering: lichaamsgewicht
• Midazolam CYP3A oxidatie: ziekte
• Nierfunctie: geboortegewicht en postnatale leeftijd
A priori dosering in mg/kg is niet onderbouwd en
brengt een risico met zich mee
27. Biologische systeem modellen
Gekwantificeerde informatie over de verschillen in dosis-
effect/veiligheids relatie gebruiken voor andere
geneesmiddelen die via dezelfde route worden afgebroken
Drug Efficacy
DOSE Concentration
Safety
Pharmaco Pharmaco
kinetics dynamics
28. Biologische systeem modellen
In de populatie PKPD modellen onderscheid maken tussen
geneesmiddelspecifieke en biologisch systeemspecifieke
parameters
Drug
Trans-
DRUG Target
Interaction duction EFFECT
“Drug” “System”
Specific Specific
29. Voorbeeld Glucuronidering
• Hypothese: exponentiele vergelijking van morfine is
bruikbaar voor andere stoffen geglucuronideerd worden
Zidovudine
Krekels EH, submitted for publication
30. Conclusies
• Kinderdoseringen moeten gebaseerd worden op
verschillen in de populatie PKPD relatie
• Populatie PKPD modellen voor een aantal modelstoffen
met covariatenanalyse
• Van beschrijvend naar voorspellend
• Doseerregimes testen in prospectieve klinische trials
• Onderscheid geneesmiddelspecifiek en biologisch systeem specifieke
informatie
31. Conclusies
• Gebruik PKPD modellen voor karakterisering van het
biologische systeem, en pas toe voor geneesmiddelen
die via dezelfde route worden afgebroken
• Optimalisatie van data analyse in kinderen
• Verbeterde effectiviteit en veiligheid van
farmacotherapie voor elk individueel kind
32. Collaboration
LACDR, Leiden UMCU
Elke Krekels, Ibrahim Ince, Imke Bartelink, Toine Egberts,
Maurice Wang, Massimo Lieke Sanders, Jaap Jan
Cella, Roosmarijn de Cock,
Oscar Della Pasqua, Meindert Boelens
Danhof
Erasmus MC Sophia St. Antonius Ziekenhuis,
Heleen Blusse van Oud- Nieuwegein
Albas, Saskia de Wildt, John Simone van Kralingen, Jeroen
van den Anker, Matthijs de Diepstraten, Margreke Brill,
Hoog, Monique van Dijk, Dick
Tibboel Aletta Houwink, Rifka Peeters,
Mathieu Tjoeng, Vera Deneer,
KU Leuven Eric van Dongen, Peter
Karel Allegaert Bruins, Bert van Ramshorst,
Rene Wiezer
Cincinnati Childrens Hospital
Sander Vinks
