Esta proteína tem um papel importante no crescimento e desenvolvimento de uma vasta categoria de células, designadas por células epiteliais.

1. Centro de Pós-Graduação JK
Especialização em Radioterapia
HIPEREXPRESSÃO DE RECEPTORES HER2/neu E SUAS
ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS AO CÂNCER DE MAMA
Vanderlei Oliveira
E-mail: Prof.vanderleioliveira@gmail.com
Brasília, DF-2015

2. INTRODUÇÃO
“Câncer é, em essência, uma doença genética”
“O crescimento tumoral decorre
de uma combinação
cromossômica particular e
incorreta, que seria a causa das
característica de crescimento
anormal passadas para células
filhas”

3. INTRODUÇÃO
Substância Química, Vírus, Irradiação
Mutações Adquiridas Mutações Herdadas
Alterações da expressão dos genes
Proto-oncogenes Oncogênese Diminuição da expressão dos genes supressores tumorais
Outros Fatores
Proliferação celular
descontrolado
Apoptose diminuída,
Desenvolvimento do tumor primário
Invasão do tecido adjacente por células tumorais
Angiogênese
Metástase

4. Agente
Carcinógeno
Initiation
Metabolism Reactive molecule
DNA damage
Promotion
Mutation
Genetic defects
Modified Cell structure
Progression
Uncontrolled
Cell proliferation

5. Classes: Proto-Oncogenes e Supressores de tumor:
“Representam um pequena proporção do genoma
inteiro, mas tem papeis importantes no
desencadeamento do câncer”
• Proto-oncogenes: regulam o crescimento celular e
diferenciação normais.
• Supressores de tumor: regulam o crescimento
anormal, inibindo-o.

6. O proto-oncogene poder-se tornar oncogene nas três
situações distintas:
Mutações Pontuais “Delecções”
Amplificação de Genes
Rearranjo de Cromossomos “Translocações”
Oncogene
http://www.accessexcellence.org/RC/VL/GG/dna_molecule.php

7. HER-2/NEU – HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR
Esta proteína tem um papel importante no crescimento e
desenvolvimento de uma vasta categoria de células,
designadas por células epiteliais.
Estas células constituem o revestimento interno e externo do
organismo, bem como o tecido glandular.
O gene HER2, responsável pela produção da proteína
HER2, é um proto-oncogene. A proteína HER2 tem um
papel regulador nas células com funcionamento normal; no
entanto, um erro aleatório neste gene pode levar ao
desenvolvimento de cancro.

8. HER-2/NEU – HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR
A proteína HER2 pode estar dispersa pela membrana celular. A proteína transmite
sinais que orientam o crescimento celular, desde o exterior da célula até ao núcleo,
localizado dentro da célula. Pequenas moléculas, designadas por fatores de
crescimento, aderem aos receptores HER2 e sinalizam a célula, para que esta
cresça normalmente.
HER2
HER2
Cell membrane

9. HER-2/NEU – HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR
Codifica o receptor tipo 2
do fator de crescimento
epidérmico
humano(HER2)
Cerca 20% -30% das
mulheres com câncer de
mama apresentam
amplificação de ERBB2

10. HER2 Biomarcador para o Câncer de Mama
A tirosina quinase desempenha um
papel fundamental na regulação dos
processos como o crescimento celular,
sobrevivência e diferenciação.
http://www.roche.pt/sites-tematicos/her2/index.cfm/her2_e_o_cancro/o-que-e-o-her2/

11. T
K
Intracellular
Domain
Transmembrane
Domain
Extracellular
Domain
Estrutura EGFR
Dr. M. Jayanthi Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitors

12. TK
EGFR Function in Normal Cell
TKATP ATP
Cell Proliferation Antiapoptosis
Angiogenesis
Cell Cycle Progression
+
Dr. M. Jayanthi Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitors

13. TKTK
Transdução de sinal de EGFR em células tumorais
(anti-apoptosis)
PI3-K
STAT3
AKTPTEN
MEK
Gene transcription
MAPK
Proliferation/
maturation
Chemotherapy /
radiotherapy
resistance
Angiogenesis Metastasis
pY
pY
RAS RAF
SOS
GRB2pY
G1
SM
G2
Dr. M. Jayanthi Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitors

14. R
A
N
D
O
M
I
Z
E
É uma proteína que :
Ataca os receptores HER 2 das células
cancerosas. Bloqueia os sinais de
crescimento.
Alerta o sistema imune para destruir as
células cancerosas.
Usualmente, a Herceptina não ataca outro
tipo de proteína, causando poucos efeitos
colaterais.
Trastuzumab
http://www.roche.pt/sites-tematicos/her2

15. Trastuzumab
A Trastuzumab é potencialmente nocivo para os pacientes sem a produção de HER2,
porque ele utiliza o mesmo receptor encontrado em tecido cardíaco não patológico,
podendo causar cardiotoxicidade e em alguns casos, morte.
A Herceptin (Trastuzumab)
é uma proteína que alerta o
sistema imune.
Se o VEGF é bloqueado as células endoteliais
morrem. Gradualmente o tumor degenera e regride.
NEJM Journal Watch Oncology and Hematology

16. Monoclonal antibody: trastuzumab
Target expression: HER2
Highly potent chemotherapy
(maytansine derivative)
Cytotoxic agent: DM1
Systemically stable
Breaks down in target cancer cell
Linker
T-DM1
Receptor-T-DM1 complex is
internalised into HER2-positive
cancer cell
Potent antimicrotubule
agent is released once inside
the HER2-positive
tumour cell
T-DM1 binds to the HER2 protein
on cancer cells
Cortesia Dra. Martine Piccart
Trastuzumab

17. Herceptin
A dose de ataque inicial recomendada é de 4 mg/kg de peso
corpóreo. O Herceptin (Trastuzumab) deve ser administrado como
infusão intravenosa durante 90 minutos. Os pacientes devem ser
observados quanto à febre e calafrios ou outros sintomas associados
à infusão (vide Reações adversas e alterações de exames
laboratoriais).
Mecanismo
de ação

18. Patologia Molecular no Câncer de Mama
ImunoHisto Química – IHQ
Hibridização “in situ” fluorescente – FISH para HER2
O exame IHQ indica se existe uma quantidade
excessiva da proteína receptora HER2 nas
células cancerosas.
FISH HER2 sem amplificação gênica – relação HER2:CEN17 < 2.2 cópias por célula. Exames realizados no laboratório Fonte MD.
Pesquisa da amplificação do gene

19. Teste deHER2
Seleção de pacientes para terapia:
Amostra de tumor
IHQ 3+
IHQ
Responder como Positivo
Elegível para TrastuzumB
Inconclusiva(IHQ 2+)
Enviar para FISH
Responder como Negativo
IHQ 0 / 1+
PositivoNegativo
Responder como Positivo
Elegível para TrastuzumB
SAUDADE ANDRÉ et al

20. RESULTADO E DISCURSÃO
Fator de Risco Risco Relativo Grupo de alto Risco
Idade >10 Idosos (> 65 anos)
Idade da menarca 3 Antes dos 11 anos
Idade da menopausa 2 Após os 54 anos
Idade da 1ª gravidez 3 1ª Criança aos 40
Doença benigna prévia 4-5 Hiperplasia atípica
Pós-menopausa 2 Índice de massa corporal > 35
Fonte: Universidade de Aveiro Departamento de Biologia 2010, estudo de HER2 em carcinomas da mama
Tabela 3. Principais fatores de risco para o desenvolvimento do cancro da mama.
Algumas evidências sugerem que o uso de terapia hormonal reduz o risco da doença
cardíaca coronária e a osteoporose em cerca de 50%. Contudo, o uso deste tipo de
terapia durante mais de cinco anos aumenta 30 a 40 vezes o risco de desenvolvimento
do cancro mamário
SBOC Manual de Condutas ISSN 1806-6054 Revista da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica.

21. RESULTADO E DISCURSÃO
Baixo Risco
Risco Intermediário
Alto Risco
 Gânglios negativos
 Sem invasão vascular
 Sem sobreexpressão ou amplificação HER2
 Idade superior a 35 anos
 pT > 2cm Grau 2 ou 3
 Com invasão vascular
 HER2 positivo
 Idade < 35 anos
 Gânglios positivos ≤ 3 e HER2
 ≤ 3 gânglios positivos e HER2 positivo
 ≥ 4 gânglios positivos
National Comprehensive Cancer Network-NCCN
Tabela: 1 Na seleção da terapêutica adjuvante deverá levar em consideração a categoria de risco de recorrência
estabelecida pelo Consenso de St Gallen 2007.
Para além destas categorias a decisão do tratamento depende da doença com resposta
endócrina (receptores de estrogénio ou progesterona).

22. AVALIAÇÃO DO RESULTADO
Em pacientes com hiperexpressão de HER2, informações publicadas
indicam uma vantagem expressiva quando da administração de
quimioterapia associada à trastuzumabe, com redução de recorrência da
ordem de 50% e diminuição do risco de morte em 34% em pacientes com
CA de mama invasivo com pelo menos 1cm
É importante ressaltar que os estudos randomizados com
trastuzumabe incluíram pacientes T1c, mas recentemente vários
estudos retrospectivos vem mostrando que o risco de recidiva de
tumores HER2 positivos subcentimétricos é mais alto que seus
pares negativos.
trastuzumabe no tratamento adjuvante de mulheres com
câncer de mama HER2/neu positivo está baseada em
sólidas evidências científicas
R
E
S
U
L
T
A
D
O

23. CONSIDERAÇÕES FINAIS
Ponto positivo
observado foi o
desenvolvimento de
drogas específicas
Novos alvos
para futuras
aplicações
clínicas.
Importância
de possuírem
informações
básicas
Adequar o
conhecimento
teórioco-
prático
IMPORTANTE
Avanços recentes
nas pesquisas com
o genoma humano
Sendo importante
ressaltar que um
diagnóstico feito leva a
uma melhor resposta ao
tratamento
Preparação de
forma responsável
Necessidades
do paciente.
A proliferação das células cancerosas não está sujeita aos processos reguladores
normais, ou seja, é descontrolada, a ativação de proto-oncogenes em oncogenes que
levam a defeito na expressão do HER2/neu. A expressão aumentada de HER2,
tipicamente como consequência da amplificação gênica desse oncogene. Essas
mutações estão relacionadas a 30% dos cânceres de mama, havendo evidências de
relação com as formas mais agressivas. Tendo sido observado grande relação entre a
hiperexpressão desse receptor e o desenvolvimento do câncer de mama.

24. Reference

25. 1-ABBAS, A. K. FAUSTO, N. KUMAR, V. Robbins e Cotran: patologia : bases patológicas das doenças. 7. Ed. Rio de Janeiro, RJ:
Elsevier, 2005.
2-ABRAÚL, E. RAIUMUNDO, D. FRUTUOSO, C. Tratamento Médico no Cancro de Mama 2006.
3-ABREU, E. D. KOIFMAN, S. Fatores e prognóstico em câncer de mama feminina Revista Brasileira de Cancerologia 2002.
4-ALBERT EINSTEIN HOSPITAL ISRAELITA, Diretrizes Assistenciais Protocolo de tratamento adjuvante e neoadjuvante do câncer de
mama versão eletrônica atualizada em fevereiro – 2009.
5-AMENDOLA, LUÍS C. B. VIEIRA, R. A contribuição dos genes BRCA na predisposição hereditária ao câncer de mama Revista
Brasileira de Cancerologia 2005.
6-BARROS, ALFREDO C. S. D. HER-2 e câncer de mama Inter-relações biológicas, prognósticas e terapêuticas Atualização São Paulo,
SP. 2006.
7-BRUNTON, L. L; LAZO, J. S; PARKER, K.L; Goodman e Gilman: As Bases Terapêuticas e Farmacológicas. 11ª ed. Rio de Janeiro:
Mc Graw-Hill, 2006.
8-BUITRAGO, F. UEMURA, G. SENA, MARIA C. F. Fatores prognósticos em câncer de mama Asa Norte, Brasília-DF. 70874-050,
Brasil.
9-CANTINELLI, FÁBIO S. CAMACHO, RENATA S. el al A Oncopsiquiatria no Câncer de Mama – Considerações a Respeito de
Questões do Feminino 2006, SP.
10-CONASS Incorporado no SUS para tratamento de câncer de mama HER2 positivo, em fase inicial ou localmente avançado Brasília,
13 de junho de 2013.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

26. 14-FREITAS, CLAUDIA S. Estendendo o Conhecimento sobre a Família Her-Receptores para o Fator de Crescimento Epidérmico e seus
ligantes às Malignidades Hematológicas. Revista Brasileira de Cancerologia 2008.
15-FRUTUOSO, JOSÉ A. D. O. Estudo de HER2 em carcinomas da mama Universidade de Aveiro Departamento de Biologia 2010.
16-GARCIA, M. V. Análise Genômica: do laboratório à prática oncológica. Arq Ciênc Saúde 2004 jan-mar;11(1):40-3.
17-HADDAD, CÁSSIO F. Trastuzumab no câncer de mama Alameda das Acácias, 450 - Condomínio Jardim das Palmeiras - CEP: 37200-
00 - Lavras (MG), Brasil.
18-LEHNINGER, A. L; NELSON, D. L.; COX, M. M.; SIMÕES, A. A. (Lehninger princípios de bioquímica. 3. ed. São Paulo: Sarvier,
2002. -http://www.exame-aracatuba.com.br/informativos/boletim1006/cancermama, Acessado em 04 de outubro de 2014, as 18:26h cinco
diferentes anticorpos corpos em array de carcinomas mamários. J Bras Patol Med Lab • v. 43 • n. 5 • p. 373-379 • outubro 2007.
19-MANNA, E. D. F. Associação entre a Expressão Imunoistoquímica da Topoisomerase Iiα, HER2 e Receptores Hormonais e a resposta à
Quimioterapia Primária em Pacientes com câncer de mama. http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?ID=322. Acessado em 04 de
outubro de 2014, as 18:00h.
20-MARTINS, S. J. YAMAMOTO, C. A. aspectos clínico-econômicos da quimioterapia adjuvante no câncer de mama her-2 positivo
Coordenação de Assistência à Saúde (PLANSERV), Secretaria de Administração do Estado da Bahia, Salvador, BA.
21-MARZIONA, F. VARELLA, A. D. SCALEIRA, N. Quimioterapia neoadjuvante com o esquema TAC em câncer de mama localmente
avançado. Apresentação e discussão de nove casos Av. Brigadeiro Luís Antônio, 683, 2o andar, Bela Vista, 01317-000 1/4/2009.
22-MURAD, ANDRÉ M. Tratamento do Câncer de Mama Metastático: uma Abordagem Prática Rev. Bras. Oncologia Clínica 2005 .
Vol. 1 . N.º 4 (Jan/Abr) 29-32.
23-NCCN National comprehensive câncer network Linhas de orientação para doentesTM cancro de mama versão 2.2011.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

27. 24-NUNES, C. B. ROCHA, R. M. GOUVÊA, A. P. TAFURI, L. S. A. Concordância interobservador na interpretação imuno-histoquímica da
superexpressão do Her2 detectada por Controle do câncer de mama – Documento de consenso. Ministério da Saúde, 2004.
25-OLIVEIRA, M. A. SANTOS, G. C. KANAMURA, C. T. ALVES, V. A. F. Imunoexpressão da Proteína Her-2 em Punção Aspirativa com
Agulha Fina de Carcinoma de Mama: Correlação com os Achados da Peça Cirúrgica. RBGO - v. 25, nº 1, 2003, 25 (1): 23-28,
26-PERES, ARIANE M. T. MARQUINI, ALMEIDA, H. R. et al. Prevalência de Câncer de Mama e Associação com seus Fatores Prognósticos
e Preditivos Colloquium Vitae,jan/jun 2012.
27- RANG, H.P.; DALE, M.M.; RITTER, J.M.; MOORE, P.K. Farmacologia. 5a ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
28-RIOS, G.P MORAES, C.S. Expressão de Receptores da Família HER e seus Ligantes em Malignidades Hematopoéticas Humanas. Instituto
Nacional de Câncer (INCA) - Rio de Janeiro (RJ), Brasil. Revista Brasileira de Cancerologia 2007; 53(4): 477-508.
29-ROCHE, F. H. L. Ltd, Basileia, Suíça, Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. Pó liofilizado para solução injetável 440 mg
Herceptin® (tratuzumabe) 14/03/2014.
30-SAGARRAALBERTO J. F. Y, avaliação da relação entre a superexpressão do oncogene Her-2/neu e as características das pacientes e dos
tumores, e a sobrevida livre -de doença em mulheres portadoras de Carcinoma de mama localmente avançado tratadas com Quimioterapia neo-
adjuvante contendo antraciclina UNICAMP 2005.
31-SALES, A. O; RODRIGUES, S. J. P; BACCHI, C. E. Estudo comparativo entre os métodos LSAB®+ e Herceptest® para a detecção de
HER-2/neu em carcinoma de mama. J Bras Patol Med Lab, v. 40, n. 4, p. 265-71, agosto 2004.
32-SALES, ALEXANDRE D. O. RODRIGUES, SARAH J. D. P. Estudo comparativo entre os métodos LSAB®+ e Herceptest® para a
detecção de HER-2/neu em carcinoma de mama J Bras Patol Med Lab • v. 40 • n. 4 • p. 265-71 • agosto 2004.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

28. 33-SAUDADE, A. TOMÁS, A. R. FONSECA, R. CARCINOMA DA MAMA Determinação da Amplificação do HER2 por Hibridação in situ
de Fluorescência (FISH) Serviço de Anatomia Patológica. Instituto Português de Oncologia de Francisco Gentil, S.A. Lisboa 2005.
34-SBOC Manual de condutas ISSN 1806-6054 revista da sociedade brasileira de oncologia clínica Outubro de 2011.
35-SILVA, DANIELA D. M. SADDI, VERAA. MOMOTUK, EUZA G. marcadores moleculares associados ao câncer de mama não
metastático, Revista Brasileira de Cancerologia, 2002.
36-SIMON, SERGIO D. Tratamento neoadjuvante do câncer de mama julho/agosto 2013.
37-TIMO, F. JUPING, Y. el al Silencing of theHER2/neuGene by siRNA Inhibits Proliferation and Induces Apoptosis in HER2/neu–
Overexpressing Breast Cancer Cells Department of Obstetrics and Gynecology, Medical School, J. W. Goethe University, Theodor-Stern-Kai
7, Frankfurt 60590, Germany 2004.
38-UNIMED Efetividade do Trastuzumabe no Câncer de Mama Operado com Superexpressão de HER2 04/2006.
39- VIEIRA, D. S. C; DUFLOTH, R. M; SCHMITT F. C. L; ZEFERINO, L. C. Carcinoma de mama:novos conceitos na classificação. Rev
Bras Ginecol Obstet.; 30(1):42-7. http://www.abcancer.org.br/sobre.php?c=8&s=18&lang=16, Acessado em 04 de outubro de 2014, às 19:05h.
40-VIEIRA, DANIELLA S. C. DUFLOTH, R. M. Carcinoma de mama: novos conceitos na classificação Trabalho Realizados no
Departamento de Patologia da Universidade Federal de Santa Catarina – UFSC – Florianópolis (SC), Brasil.
41-VINHOLES, JÉFERSON J. D. F. YAMAGUCHE, NISE H. Avanços na Sobrevida de Pacientes com Câncer de Mama Her2+: resultados de
estudos clínicos com trastuzumab Rev. Bras. Oncologia Clínica 2007 . Vol. 4 . N.º 12.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS