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ARCH SOC ESP OFTALMOL 2007; 82: 9-20
APLICACIONES DEL SUERO AUTÓLOGO EN
OFTALMOLOGÍA
USE OF AUTOLOGOUS SERUM IN OPHTHALMIC PRACTICE
LÓPEZ-GARCÍA JS1, GARCÍA-LOZANO I2, RIVAS L3, MARTÍNEZ-GARCHITORENA J1
Recibido: 3/1/06. Aceptado: 18/12/06.
Hospital Central de Cruz Roja. Madrid. España.
1 Doctor en Medicina.
2 Licenciado en Medicina. Instituto de Ciencias Visuales (INCIVI). Madrid.
3 Doctor en Biología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.
Correspondencia:
J.S. López García
Servicio de Oftalmología
Hospital Central de Cruz Roja
Avenida Reina Victoria, 26
28003 Madrid
España
E-mail: docsantilopez@hotmail.com
RESUMEN
Objetivo: Establecer un protocolo razonado para la
preparación y manejo de la terapia con suero autó-
logo en la práctica oftalmológica.
Métodos: Revisión bibliográfica y experiencia per-
sonal.
Resultados: La utilización de suero autólogo en
colirio ha sido referida por muchos autores como
una nueva forma de terapia en el manejo de enfer-
medades de la superficie ocular. El suero autólogo
presenta unas propiedades mecánicas y bioquímicas
similares a las de la lágrima, y como ésta contiene
componentes como la fibronectina, vitamina A y
factores de crecimiento que tienen un efecto epite-
liotrófico sobre las células epiteliales de la superfi-
cie ocular.
Conclusiones: Los distintos estudios publicados
muestran una importante variabilidad tanto en la
eficacia de esta terapia como en la metodología de
preparación y aplicación.
Palabras clave: Suero autólogo, superficie ocular,
ojo seco, epitelio corneal, citología de impresión.
REVISIÓN
ABSTRACT
Objective: To establish a protocol for the use of
autologous serum in the ophthalmic practice.
Methods: Personal experience and a literature
review.
Results: The use of autologous serum, in eye drop
form, has been reported as a new treatment for seve-
ral ocular surfaces diseases. These products have bio-
mechanical and biochemical properties similar to nor-
mal tears. They contain components such as fibronec-
tin, vitamin A and growth factors that have an epithe-
liotrophic effect on the ocular surface epithelial cells.
Conclusions: The clinical studies performed sho-
wed a variable efficacy, with the preparative process
and use of the autologous serum eye drops varying
considerably between different studies (Arch Soc
Esp Oftalmol 2007; 82: 9-20).
Key words: Autologous serum, ocular surface, dry
eye, corneal epithelium, impression cytology.
INTRODUCCIÓN
Los efectos beneficiosos de la aplicación de sue-
ro autólogo en el tratamiento de pacientes con ojo
seco se conoce desde 1984 gracias a los trabajos de
Fox et al. (1). Sin embargo, el relativo desconoci-
miento de su mecanismo de acción, a nivel de la
superficie ocular, hizo que su utilización en la prác-
tica clínica fuese muy reducida hasta finales de la
última década gracias a los trabajos de Tsubota et
al. (2, 3).
La lágrima tiene una gran importancia en la esta-
bilidad y viabilidad del epitelio corneal y conjunti-
val debido a la interdependencia que existe entre las
distintas estructuras que integran la superficie ocu-
lar (4). La córnea obtiene sus principales nutrientes
(glucosa, electrolitos, etc.) desde el humor acuoso,
pero los factores de crecimiento, vitaminas y neuro-
péptidos responsables de la proliferación, migra-
ción y diferenciación de las células del epitelio cor-
neal y conjuntival provienen de la glándula lagrimal
y son vertidos a la lágrima (5,6). Además, las lágri-
mas tienen propiedades antimicrobianas, nutritivas,
mecánicas y ópticas (7). En casos de sequedad ocu-
lar la toxicidad sobre las células epiteliales está
aumentada (8,9), siendo común la presencia de tras-
tornos epiteliales. En estos casos, las lágrimas arti-
ficiales por sí solas no son suficientes para promo-
ver una adecuada epitelización. Algunos autores
han recurrido a distintos procedimientos quirúrgi-
cos para conseguir estimular la producción de lágri-
mas (10); sin embargo, se suele tratar de técnicas
quirúrgicas complejas con frecuentes complicacio-
nes asociadas.
La utilización del suero autólogo en oftalmología
viene marcada por la necesidad de encontrar susti-
tutos lagrimales que, además de humidificar, apor-
ten otros componentes presentes en la lágrima y que
se encuentran disminuidos en casos de ojo seco.
Con igual finalidad, han sido utilizados el suero
fetal bovino y el suero extraído del cordón umbili-
cal (11). Del suero fetal bovino se extraen numero-
sos factores de crecimiento utilizados para cultivos
celulares in vitro (12), además ha sido utilizado
para el tratamiento de úlceras corneales en perros
(13). En cuanto al suero extraído del cordón umbi-
lical, se piensa que presenta una concentración
mayor de factores de crecimiento pero, al igual que
con el empleo de suero fetal bovino, hemos de tener
en cuenta las posibles alergias así como los riesgos
de transmisión de enfermedades infecciosas (11).
En este sentido pensamos que es preferible utili-
zar fluidos propios como el suero autólogo ya que
aporta las mismas ventajas, no existe riesgo de
transmisión de enfermedades y además carece de
antigenicidad.
PROPIEDADES DEL SUERO
AUTÓLOGO
Aunque aún no están totalmente claros los meca-
nismos finales de actuación del suero autólogo
sobre los epitelios oculares (14), cada vez se cono-
ce más sobre ellos. Así, se sabe que contiene algu-
nos componentes implicados en la proliferación,
migración y diferenciación de las células epiteliales
de la superficie ocular.
Son muchos los componentes del suero que se
piensa tienen algún efecto trófico sobre los epitelios
de la superficie ocular al actuar sobre la dinámica
epitelial modelando la proliferación de células epi-
teliales del limbo y córnea (15), incluso, en estudios
in vitro con células del epitelio conjuntival, se ha
demostrado un efecto dosis dependiente del suero
autólogo sobre la expresión de mucinas, sobre todo
de mucina 1, mediado por receptores para EGF pre-
sentes en las células caliciformes (3).
De estos componentes del suero, los que se pien-
san tienen una mayor importancia son el Factor de
Crecimiento Epitelial (EGF), el factor β Transfor-
mante del Crecimiento de los Fibroblastos (TGF-
β), la vitamina A, la fibronectina, la albúmina, la α2
macroglobulina, el Factor de Crecimiento Derivado
de Plaquetas (PDGF-AB), neuropéptidos como la
sustancia P y el factor de crecimiento tipo insulina
1. Así, el EGF acelera el proceso de migración de
las células epiteliales (16,17), y tiene efectos antia-
poptóticos (18,19). Este factor está presente tanto
en la secreción lagrimal basal como refleja (20),
con una concentración algo inferior a la que pre-
senta en el suero autólogo. El TGF-β está implica-
do en los procesos de reparación epitelial y estro-
mal (21-24), siendo su concentración en suero casi
3 veces mayor que la encontrada en la lágrima. La
vitamina A parece prevenir los procesos de meta-
plasia escamosa de los epitelios (3). Su concentra-
ción en suero es muy superior a la encontrada en la
lágrima. Por otro lado, proteínas como la albúmina
han demostrado actividad antiapoptótica (25),
mientras que la α2 macroglobulina presenta activi-
dad anticolagenasa (26). La fibronectina es uno de
10 ARCH SOC ESP OFTALMOL 2007; 82: 9-20
LÓPEZ-GARCÍA JS, et al.
los factores más importantes en la migración celu-
lar (27,28), siendo su concentración en suero muy
superior a la encontrada en la lágrima. Además el
suero autólogo contiene factores neuronales como
las sustancia P y el factor de crecimiento tipo insu-
lina 1 que parecen estar implicados en la migración
y adhesión del epitelio corneal (29). El PDGF-AB
es una de las 5 isoformas conocidas de factores de
crecimiento derivados de plaquetas. Este factor se
activa intracelularmente mientras es secretado por
los gránulos alfa de las plaquetas tras su activación
y favorece la mitosis y la cicatrización.
Además, el suero autólogo contiene inmunoglo-
bulinas como la IgG, lisozima y factores del com-
plemento que le aportan cierto efecto bactericida y
bacterioestático.
En la tabla I se muestra una relación comparada
de algunas concentraciones de los principales facto-
res epiteliotróficos encontrados en la lágrima y el
suero autólogo (7).
EFECTOS DEL SUERO AUTÓLOGO
Los efectos del suero autólogo sobre la superficie
ocular van a venir determinados por sus numerosas
propiedades. En este sentido, el suero presenta unas
características muy similares a las de la lágrima en
cuanto a pH y osmolaridad. Al igual que ésta, con-
tiene abundantes factores de crecimiento y bacteri-
cidas que hacen que el tratamiento con suero autó-
logo tópico no sólo humidifique la superficie ocular
sino que, además, aporta factores nutricionales y de
crecimiento, necesarios para mantener la viabilidad
celular en los procesos de reparación epitelial, y
componentes bactericidas que reducen el riesgo de
contaminación e infección (30).
En este sentido, y aunque algunos autores no
encuentran diferencias estadísticamente significati-
vas entre el tratamiento con suero autólogo y otras
terapias convencionales con lágrimas artificiales o
BSS (31,32), la aplicación de suero autólogo supe-
ra ampliamente a la terapia sustitutiva con lágrimas
artificiales (33). En estudios comparativos realiza-
dos con cultivos de células epiteliales, se ha visto
que el suero preserva la integridad de las membra-
nas celulares y aumenta los niveles de ATP intrace-
lular más que las lágrimas artificiales (26). Como se
ha demostrado previamente en estudios de experi-
mentación, tanto el nivel intracelular de ATP como
la estabilidad de las membranas son índices de via-
bilidad celular (34,35). De igual forma, el suero
autólogo ha mostrado un mayor efecto sobre la pro-
liferación celular que el obtenido con las lágrimas
artificiales y además incrementa la trascripción de
RNA para el Factor de Crecimiento Neuronal así
como los receptores del factor de crecimiento trans-
formante beta (36,37).
La terapia con suero autólogo produce un efecto
transitorio sobre la superficie epitelial que desapa-
rece una vez que suspendemos su aplicación (33).
Los efectos beneficiosos de este tratamiento en los
defectos epiteliales persistentes comienzan a notar-
se a partir de la segunda semana de tratamiento,
aunque la mejoría subjetiva de los pacientes empie-
za prácticamente desde el segundo día (26). En un
trabajo nuestro, pendiente de publicación, encontra-
mos como en pacientes con queratopatía por aniri-
dia esta terapia mejoró subjetivamente la clínica de
los pacientes hasta el punto de que un 65% de ellos
abandonaron la terapia sustitutiva con lágrimas arti-
ficiales. De igual forma, en estos pacientes encon-
tramos una mejoría media de casi dos grados de
metaplasia escamosa en la citología de impresión
corneal. Estos resultados coinciden con los encon-
trados por Noble et al. (33), estos autores encuen-
tran que el tratamiento con suero autólogo mejora la
sintomatología clínica de paciente y el grado de
metaplasia conjuntival pero no encuentran efectos
estadísticamente significativos sobre la tinción con
Rosa de Bengala, Schirmer y aclaramiento de fluo-
resceína.
Aunque en pacientes con queratopatía por aniri-
dia hemos encontrado un leve efecto beneficioso
del suero autólogo en la mejoría de la transparencia
corneal y en la regresión de neovasos (resultados no
publicados), el mayor efecto con esta terapia se pro-
duce a nivel de la epitelización de la superficie ocu-
lar, de ahí que su principal aplicación clínica sea en
el manejo de trastornos del epitelio corneal.
11ARCH SOC ESP OFTALMOL 2007; 82: 9-20
Suero autólogo en Oftalmología
Tabla I. Concentraciones comparadas entre lágrima y
suero autólogo de los principales factores
epiteliotróficos
Lágrima Suero autólogo
EGF (ng/ml) 0,2-3,0 0,5
TGF-β (ng/ml) 2-10 6-33
Vitamina A (mg/ml) 0,02 46
Lisocima (mg/ml) 1,4 6
Fibronectina (µg/ml) 21 205
EGF: factor de crecimiento epitelial; TGF: factor de crecimiento trans-
formante.
Con todo no se conoce cuál o cuáles son los fac-
tores más beneficiosos ni cuál debe ser, por tanto, la
concentración óptima de éstos. Autores como Geer-
ling et al., revisando los resultados publicados en la
bibliografía, encuentran que existe una gran varia-
bilidad en cuanto a los efectos del suero autólogo
tanto sobre la subjetividad del paciente como sobre
la modificación de pruebas como el test de Schir-
mer, rosa de bengala o el aclaramiento de fluores-
ceína. Esta diversidad en los resultados puede ser
debida a la poca homogeneización de la población
estudiada y también por la variabilidad en cuanto al
modo de preparación del suero autólogo por los dis-
tintos autores (7).
PREPARACIÓN DEL SUERO
AUTÓLOGO
La distribución de productos farmacéuticos es
regulada por leyes gubernamentales en la mayoría
de los países. En la Unión Europea, y aunque exis-
ten unas directrices por parte del Parlamento Euro-
peo, cada país miembro es soberano a la hora de
autorizar la comercialización de fármacos. En
EEUU, la Food and Drug Administration (FDA)
controla la comercialización de los productos far-
macéuticos.
Al tratarse de un producto para uso individual, el
colirio de suero autólogo no se considera un pro-
ducto farmacéutico sino una formula magistral y en
nuestro país sus normas de elaboración están regu-
ladas por el Real Decreto 175/2001 de 23 de febre-
ro (BOE número 065-2001 de 16/03/2001: 9746-
9755).
En otros países como Alemania, el protocolo
estándar de preparación sigue las directrices de la
guía del Bundesärztekammer (colegio de médicos)
y del Instituto Paul Ehrlich para donación y uso de
productos hemáticos (7). En Inglaterra y Gales el
protocolo estandarizado de preparación sigue los
principios recomendados por el Servicio Nacional
de la Sangre y la agencia de control de medicamen-
tos de Gran Bretaña y de acuerdo con la guía para
predepósito de autodonación de sangre del British
Comité for Standard in Haematology (38). En estos
protocolos, se aplican los mismos criterios que para
la extracción de sangre destinada a donación, es
decir, a los pacientes se les realiza un despistaje de
enfermedades infecciosas de transmisión parenteral
(Sida, hepatitis B y C, sífilis, etc.) de tal forma que
si la serología es positiva se excluye al paciente
para el tratamiento con suero autólogo al igual que
si el paciente presenta anemia o enfermedades car-
diovasculares.
Revisando la bibliografía, encontramos como
existe una gran variabilidad en la metodología de
preparación, almacenaje y dispensación del colirio
de suero autólogo. Asimismo, la mayoría de los
autores coinciden en la necesidad de unificar crite-
rios mediante estudios randomizados y multicéntri-
cos para optimizar los resultados obtenidos con este
tratamiento.
En la preparación del colirio de suero autólogo
intervienen los servicios de Hematología (Banco de
Sangre) y Farmacia. Mediante venopunción, con
tubos de extracción de vacío con gelosa y sin anti-
coagulante, se extrae sangre al paciente (fig. 1A).
La cantidad de sangre extraída varía según los artí-
culos publicados. En nuestro caso extraemos unos
40 cc de sangre que se reparten en cuatro tubos.
Posteriormente dejamos los tubos en una rejilla en
posición vertical a 22ºC durante unas dos horas para
que la sangre coagule. Este tiempo de coagulación
varía también según los autores, así los hay que cen-
trifugan la muestra directamente mientras que otros
esperan hasta dos días (33). En estudios experimen-
tales realizados en cultivos celulares, se ha visto
que un mayor tiempo de coagulación está relacio-
nada con un mayor efecto del suero autólogo sobre
la migración y diferenciación de las células epite-
liales, recomendando, estos autores, un tiempo de
coagulación de al menos dos horas (39). Estos mis-
mos autores encuentran una mayor concentración
de todos los factores examinados, siendo significa-
tivos para EGF, TGF-β cuando la sangre se dejó en
reposo más de dos horas.
Una vez coagulada la sangre se procede a su cen-
trifugación para separar el suero del resto de ele-
mentos formes (figs. 1 B y C). En este apartado la
diversidad en las distintas publicaciones es la norma
tanto en la potencia de centrifugación como en el
tiempo de ésta. Autores como Tsubota et al. (2),
centrifugan durante 5 minutos a 1500 rpm, otros
como García et al. centrifugan durante 10 minutos a
5.000 rpm (40), Geerling et al. (7), centrifugan a
3.000 rpm durante 15 minutos, mientras que otros
como Malavazzi et al. (32), centrifugan a 1.500
r.p.m durante una hora. En este sentido es impor-
tante considerar que la fuerza de centrifugación no
sólo depende del número de r.p.m, sino que también
12 ARCH SOC ESP OFTALMOL 2007; 82: 9-20
LÓPEZ-GARCÍA JS, et al.
depende del diámetro del rotor y éste varía según el
tipo de centrifugadora. De esta forma, algunos auto-
res como Poom et al. prefieren hablar de fuerza «g»
(26). En este concepto de fuerza «g» se englobaría
tanto el número de rpm como el diámetro del rotor,
por tanto parece una medida más homogénea y apli-
cable independientemente del modelo de centrifu-
gadora. En éstas, la fuerza de centrifugación apare-
ce reflejada tanto en una escala en r.p.m como en
fuerza «g». El tiempo y la fuerza de centrifugación
es importante, así por ejemplo Geerling et al. (7),
consideran que a 3.000 rpm durante 15 minutos se
produce una cantidad importante de suero y no se
produce hemólisis, por el contrario consideran que
con menos fuerza de centrifugación o menos tiem-
po, además de que se consigue menos suero, en este
pueden quedar restos de membrana de plaquetas
que, si la dosis es lo suficientemente grande, puede
producir apoptosis celular. Estos mismos autores
comparan sus resultados centrifugando a 4.000 g
durante 10 minutos frente a los resultados obtenidos
por Tsubota et al. (2), centrifugando a 1.500 rpm
durante 5 minutos, y encuentran que ellos obtienen
una mayor concentración de EGF pero por el con-
trario la concentración de TGF-β fue menor. Otros
autores como Liu et al. (39), encuentran que
aumentando la fuerza de centrifugación de 500 a
3.000 g, aumenta considerablemente en el suero la
13ARCH SOC ESP OFTALMOL 2007; 82: 9-20
Suero autólogo en Oftalmología
Fig. 1: Preparación del suero autólogo. (A) Extracción de sangre mediante venopunción y centrifugación (B). (C)
Separación del suero del resto de elementos formes de la sangre.
concentración de EGF y Vitamina A, teniendo esto
un efecto menos llamativo sobre el TGF-β.
En nuestro caso, optamos por una solución inter-
media centrifugamos durante 10 minutos a 2.500
rpm que es una velocidad media que no produce
lisis y obtenemos unos 5 cc de suero de cada frasco
de 10 cc de sangre.
Una vez separado el suero podemos seguir con la
preparación del colirio con el suero fresco o alma-
cenarlo en tubos que, protegidos de la luz mediante
papel de aluminio y correctamente identificados, se
guardan en la nevera a –80ºC hasta su preparación
posterior (fig. 1 D). En este paso también existen
discrepancias entre los distintos autores. En la
mayoría de los casos se prepararan todos los enva-
ses de colirio de suero autólogo con suero fresco,
dan al paciente el envase o los envases que vayan a
utilizar debiéndolos mantener en la nevera a 4ºC y
almacenando el resto en nevera a –20ºC o –30ºC
(30,33). Algunos estudios demuestran que los com-
ponentes del suero autólogo son estables durante un
mes a temperaturas de +4ºC y durante tres meses a
–20ºC (2). A pesar de esto, autores como Sitara-
mamma et al. (41), recomiendan guardar las mues-
tras en la nevera mientras no se consuman ya que en
algunos fluidos corporales disminuye considerable-
mente su concentración de proteínas a temperaturas
de 4ºC.
La preparación del colirio se realiza en condicio-
nes asépticas y en una campana de flujo laminar.
Tras descongelar la muestra de suero o bien con
suero fresco, se separan 2 cc de éste y se introducen,
a través de un filtro millipore, en un frasco estéril
adaptado para uso oftalmológico. Posteriormente se
añaden 8 cc de suero fisiológico para conseguir una
concentración final del 20% (figs. 1 E, F y G). El
envase se envuelve en papel de aluminio y se iden-
tifica con los datos del paciente (fig. 1 H). Al igual
que en el resto del proceso, existe gran variabilidad
en la bibliografía tanto en la utilización o no de fil-
tros como en la concentración final del producto. La
mayoría de los autores no utilizan filtros, sin embar-
go autores como Fox et al. (1), sí recomiendan el
uso de estos filtros para separar del suero autólogo
restos de fibrina que parecen reducir los efectos de
éste. La utilización de filtros conlleva ventajas
importantes como eliminar restos o partículas que
estén presentes en el suero y además por el tamaño
del poro (0,22 µm) estos filtros añaden un efecto
esterilizante no dejando pasar microorganismos
como bacterias. Pero por otro lado, estos filtros
pueden retener moléculas alterando la composición
de este suero. En este sentido, nosotros recomenda-
mos la utilización de filtros millipore como el Dura-
pore® o el Millipore Express™. Ambos presentan
un poro con un tamaño de 0,22 µm y tienen una baja
afinidad por las proteínas, siendo ambos útiles para
los volúmenes que manejamos de suero autólogo,
sin embargo, el fitro Durapore® se satura y obstru-
ye más fácilmente. El filtro Millipore Express™
presenta una membrana de poliéster sulfota que la
hace especialmente útil para el filtrado de estos pro-
ductos biológicos. La mayoría de los autores utili-
zan suero fisiológico para hacer la dilución del sue-
ro, sin embargo, autores como Liu et al. encuentran
en cultivos de células epiteliales como estas prolife-
ran más cuando la dilución se hace con BSS (39).
El que se utilice una concentración de suero autó-
logo del 20% es empírico, de hecho no se han visto
diferencias significativas entre la migración de
células epiteliales en cultivos in vitro entre prepara-
dos al 10 o al 20% (2). Según algunos autores como
Poom et al. (26), parece que una mayor concentra-
ción tendría más efectos sobre la superficie ocular.
Estos autores utilizan concentraciones de 50 y
100%, lo mismo que Noble et al. que lo utilizan al
50% (33). Con todo lo más estandarizado es la uti-
lización del suero autólogo a una concentración del
20% (7). Esta concentración parece suficiente y evi-
ta las molestias derivadas de la mayor viscosidad de
preparados más concentrados y disminuye conside-
rablemente el número de extracciones de sangre
(42).
El colirio de suero autólogo adecuadamente iden-
tificado y envuelto en papel de aluminio, que prote-
ge el contenido de la luz, se entrega al paciente. Pre-
viamente, y tras firmar el consentimiento informa-
do, el paciente es instruido sobre el correcto uso y
manejo de estos preparados, sobre todo en lo refe-
rente a las medidas de conservación e higiene a la
hora de aplicar las instilaciones, así como en la
manipulación de estos preparados por otras perso-
nas ya que no hemos de olvidar que se trata de flui-
dos parenterales y por tanto pueden transmitir
enfermedades infecciosas. En este sentido, y aun-
que nosotros no hacemos de forma rutinaria un
screening sobre las muestras de sangre, sí es reco-
mendable saber si el paciente presenta alguna
enfermedad de transmisión parenteral para desa-
consejar el uso de este preparado o en su defecto
instruirle sobre los potenciales peligros que de ello
se pueden derivar para con terceras personas. Es
14 ARCH SOC ESP OFTALMOL 2007; 82: 9-20
LÓPEZ-GARCÍA JS, et al.
15ARCH SOC ESP OFTALMOL 2007; 82: 9-20
Suero autólogo en Oftalmología
Fig. 1: Preparación del suero autólogo. (D) Con el sue-
ro autólogo ya separado se puede continuar el proceso
de preparación o bien congelarse. (E) En cámara de flu-
jo laminar se separan dos cc de suero autólogo y se dilu-
yen con 8 cc de suero fisiológico (F). (G) Mezcla final a
una concentración del 20%. (H) Aspecto final del enva-
se tal y como se le da al paciente con sus datos y prote-
gido de la luz mediante papel de aluminio.
importante que el colirio esté en la nevera y prote-
gido de la luz ya que algunos de los componentes
del suero, como la vitamina A, se degradan fácil-
mente con la luz. Por otro lado, la correcta utiliza-
ción del preparado hace que disminuya considera-
blemente el riesgo de contaminación. Aunque la
contaminación de la muestra se puede producir en
cualquier momento de la preparación, lo más
común es que ésta se produzca por mala manipula-
ción por parte del paciente, de ahí que frecuente-
mente estas muestras se contaminen sobre todo con
S. Epidermidis. Sauer et al. (43), encuentran que un
7,5% de los frascos, conservados a 7ºC, se conta-
minaron con S. Epidermidis a los 7 días. Al igual
que Lagnado et al. (30), no encontraron complica-
ciones infecciosas importantes en estos pacientes.
Algunos autores como Poom et al. (26), utilizan el
suero autólogo acompañado de antibióticos como
cloranfenicol al 0,5%, sin embargo, otros como
Nakamura et al. afirman que el uso de antibióticos
reduce los efectos sobre el epitelio del suero autó-
logo (44).
En cuanto a la aplicación y dispensación de estos
colirios varía también según los distintos autores. El
número de instilaciones varía desde la aplicación
horaria hasta tres veces al día. En cuanto a la dispen-
sación de colirios, algunos autores utilizan un frasco
para cada día mientras que otros lo utilizan hasta 10
días (7). En nuestro caso, recomendamos instilacio-
nes cada 3 horas y utilizamos el mismo frasco duran-
te una semana. Se instruye al paciente para que trai-
ga el frasco o los frascos ya utilizados cada vez que
viene a consulta para depositarlos en los contenedo-
res de material biocontaminado. No hemos tenido
ningún caso de conjuntivitis o infección corneal
debida a la aplicación de suero autólogo.
INDICACIONES
El suero autólogo ha sido utilizado con mayor o
menor éxito en el manejo de numerosas procesos
que afectan a la superficie corneal. De entre estos,
cabe destacar su aplicación en el tratamiento de:
— Defectos epiteliales persistentes (DEP) pro-
ducidos por diversas etiologías (2,14,45). Podemos
definir el DEP como un defecto epitelial que tiene
más de 2 mm de diámetro y que dura más de dos
semanas sin responder a la terapia convencional con
lágrimas, lentes de contacto, etc. Han sido muchas
las terapias utilizadas para los DEP entre ellas apor-
te de lágrimas (46), lentes de contacto terapéuticas
(47), tarsorrafia (48), trasplante de membrana
amniótica (49), trasplante de limbo (50), fibronecti-
na tópica (51), tetraciclinas (52) o reconstrucción
con células epiteliales cultivadas (53). En estos
pacientes se ha visto como la terapia con suero
autólogo reduce considerablemente la duración de
los DEP. Así, el 63% de los DEP tratados con esta
terapia curaron en menos de un mes frente a los 7,2
meses de media que tardaron en curar los DEP que
fueron tratados con terapia convencional (26). En
un trabajo nuestro pendiente de publicación, hemos
encontrado como el tratamiento con suero autólogo
produjo una mejoría en el 100% de los DEP de
nuestra serie, consiguiendo que éstos curasen total-
mente en el 70% de los casos tras dos meses de tra-
tamiento.
— Ojo seco grave. Ésta fue la primera utiliza-
ción del suero autólogo en oftalmología (1), habién-
dose utilizado también por otros autores posterior-
mente (3,26). Casi todos los autores reportan una
mejoría subjetiva considerable tras sólo 48 horas
después de iniciar el tratamiento. Tsubota et al.,
encuentran una mejoría rápida de los síntomas y de
las tinciones con rosa de bengala, fluoresceína y test
de Schirmer, y un empeoramiento progresivo de
éstos unas 4 semanas después de suspender la apli-
cación (3). Resultados similares refieren autores
como Poom et al. (26). En casos de ojo seco se ha
especulado con la posibilidad de que los efectos
sean dosis dependientes, así se han encontrado más
beneficios en pautas de dosificación que aplicaban
gotas 8 veces al día frente a 4 veces al día. En un
estudio nuestro realizado en pacientes con ojo seco
de diversa gravedad, encontramos como la aplica-
ción de suero autólogo mejoró una media de 3 mm
el test de Schirmer y de 4 segundos el BUT. De
igual forma mejoró la tinción con fluoresceína y
rosa de Bengala, así como la estabilidad de la pelí-
cula lagrimal.
— Manejo de la queratopatía neurotrófica
(54,55). En el tratamiento de la queratopatía neuro-
trófica, autores como Matsumoto et al., 2004,
encuentran como el defecto epitelial cicatrizó com-
pletamente en unos 17,1DS8,0 días, mejorando la
sensibilidad de la córnea determinada mediante un
estesiometro de Cochet-Bonnet pasando de
11,8DS11,6 mm antes del tratamiento a
30,0DS22,9 mm después del tratamiento (55).
— Erosiones corneales recurrentes. En estos
pacientes se ha visto como la aplicación de suero
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LÓPEZ-GARCÍA JS, et al.
autólogo disminuye la tasa de recurrencias (56). En
un trabajo nuestro, encontramos como la tasa de
recurrencia de erosiones corneales disminuyó en un
87,5% en pacientes tratados con suero autólogo en
relación a estos mismo pacientes cuando fueron tra-
tados con terapia convencional mediante lágrimas
artificiales.
— En ocasiones la aplicación de suero autólogo
se ha asociado a cirugías de reconstrucción de la
superficie ocular como Trasplante de limbo, tras-
plante de membrana amniótica, queratopatía pene-
trante en pacientes con síndrome de Stevens-John-
son o penfigoide ocular cicatricial, contribuyendo a
mejorar la estabilidad del epitelio corneal (57).
— También ha sido utilizado en el manejo del
ojo seco asociado a enfermedad injerto contra hués-
ped (2,58). En estos pacientes se encuentra una
mejoría clínica subjetiva muy rápida siendo algo
más lenta la desaparición de signos como la quera-
topatía punteada (59). Asimismo, se ha utilizado
como terapia asociada en el tratamiento de la úlce-
ra de Mooren (1) y de la queratoconjuntivitis límbi-
ca superior, en la que algunos autores han encontra-
do una respuesta adecuada al tratamiento en más
del 80% de los pacientes (60).
— El suero autólogo ha sido también utilizado
en clínica para la aplicación sobre puntos de fuga en
ampollas de filtración (61), en el tratamiento de
agujeros maculares de espesor completo, ya sea
aplicado sobre el agujero macular o bien usado en
el suero de irrigación para limpiar el verde de indo-
cianina usado para visualizar la membrana limitan-
te interna en la cirugía de agujero macular (62,63),
desgarros retinianos (64), en asociación con con-
centrados de plaquetas se ha utilizado en modelos
experimentales de cicatrización retiniana (65).
— Nosotros estamos empleando suero autólogo
en el manejo de la queratopatía cálcica como tera-
pia de apoyo a los quelantes del calcio. Aunque lle-
vamos pocos casos en nuestro estudio, sí parece que
su aplicación tópica disminuye la intensidad de la
placa de calcio, apareciendo más espacios traslúci-
dos sobre ésta y observándose una regresión franca
en algunos pacientes. También lo hemos empleado
en el postoperatorio tras la extracción quirúrgica de
las placas de calcio. De igual forma, estamos
empleando suero autólogo en el postoperatorio de
pacientes con pterigion. En estos pacientes hemos
encontrado que la aplicación de éste durante un mes
tras la extirpación del pterigion reduce la tasa de
recidivas y los pacientes refieren una importante
mejoría sintomática con su utilización. Asimismo,
hemos utilizado suero autólogo en el tratamiento de
la queratopatía asociada a la aniridia. El 95% de los
pacientes presentó una mejoría clínica significativa
tras el tratamiento con suero autólogo en relación a
terapias previas con lágrimas artificiales. La meta-
plasia escamosa mejoró unos dos grados de media
en todos los niveles de gravedad e independiente-
mente de la gravedad de la queratopatía. El suero
autólogo favoreció la epitelización y la estabilidad
de la película lagrimal en un 92% de los pacientes,
presentando pocos efectos sobre la regresión de
neovasos y sobre la transparencia corneal. Estas
características hacen especialmente útil el trata-
miento con este preparado en los casos de querato-
patia leve y moderada. En casos graves de querato-
patía asociada a la aniridia, podemos emplearlo
como complemento a otros procedimientos terapéu-
ticos como el trasplante de limbo.
DISCUSIÓN
Podemos concluir diciendo que el tratamiento con
suero autólogo es un método eficaz para estimular la
viabilidad de las células del epitelio corneal y con-
juntival al aportar una serie de factores de creci-
miento deficitarios por la sequedad ocular que
acompaña a la mayoría de procesos que cursan con
defectos epiteliales o trastornos en la epitelización
corneal. En este sentido, y aunque algunos autores
no encuentren diferencias estadísticamente signifi-
cativas al comparar este tratamiento con la terapia
convencional (31), para la mayoría de los autores, la
aplicación de suero autólogo supera ampliamente a
la terapia sustitutiva con lágrimas artificiales (33).
Incluso, ambos tratamientos pueden suplementarse,
reduciendo en este caso la dependencia de las lágri-
mas artificiales (26).
Por otro lado, su preparación no presenta espe-
ciales dificultades técnicas y sale relativamente
barato ya que normalmente se dispone en el hospi-
tal de los útiles necesarios para su elaboración
como la centrifugadora, la campana de flujo lami-
nar etc (7). Además, el hecho de que sea un trata-
miento bien tolerado por el paciente nos invita a su
cada vez más frecuente utilización.
El principal inconveniente son las frecuentes
extracciones de sangre, sobre todo en aquellos gru-
pos que utilizan grandes concentraciones. En estos
casos hay que ser cuidadoso ya que no todos los
17ARCH SOC ESP OFTALMOL 2007; 82: 9-20
Suero autólogo en Oftalmología
pacientes pueden ser tratados por sus dificultades
sistémicas e incluso, en ocasiones, es preciso apor-
tar un suplemento de sulfato ferroso para prevenir la
anemia (33).
Aunque se han descrito algunas complicaciones
como el depósito de inmunoglobulinas en la córnea
y la presencia de infiltrados periféricos corneales en
una paciente con artritis reumatoide (66,26), el tra-
tamiento con suero autólogo es muy bien tolerado y
tampoco se han descrito efectos adversos cuando
éste se utiliza durante largos períodos de tiempo
(30). Aunque es muy poco común, algunos pacien-
tes pueden presentar un aumento del disconfort,
epiteliopatía leve, conjuntivitis bacteriana o eccema
de los párpados como se ha descrito en ocasiones
(58,59), pero en estos casos, las complicaciones no
tienen porqué deberse a este tratamiento. Aunque es
excepcional, Eberle et al. (67), describen el caso de
una infección por SIDA transmitida por gotas de
suero autólogo. En este sentido, hemos de insistir
que este preparado es un fluido corporal y por tan-
to susceptible de transmitir infecciones, por ello,
hemos de realizar a todos los pacientes un despista-
je de enfermedades infecciosas e insistir en el
correcto uso y manipulación de estos colirios tanto
por ellos como por terceras personas.
Como retos para el futuro, y con el fin de evitar
las frecuentes extracciones de sangre, se está traba-
jando en varios campos como utilización de nuevas
moléculas para vehiculizar el suero autólogo que
permitan una mejor biodisponibilidad del producto,
utilización de filtros o conseguir una lágrima uni-
versal enriquecida. En este sentido, han habido
intentos de crear sustitutos lagrimales lo más per-
fectos posibles pero estos han ido más dirigidos a la
composición iónica y mecánica de la lágrima que a
aportar otros componentes de ésta especialmente
importantes para el buen funcionamiento de los epi-
telios de la superficie ocular (68,69). También han
fallado en la práctica clínica habitual el uso de com-
ponentes aislados como fibronectina, vitaminas o
EGF (51, 70).
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Revision suero autologo

  • 1. ARCH SOC ESP OFTALMOL 2007; 82: 9-20 APLICACIONES DEL SUERO AUTÓLOGO EN OFTALMOLOGÍA USE OF AUTOLOGOUS SERUM IN OPHTHALMIC PRACTICE LÓPEZ-GARCÍA JS1, GARCÍA-LOZANO I2, RIVAS L3, MARTÍNEZ-GARCHITORENA J1 Recibido: 3/1/06. Aceptado: 18/12/06. Hospital Central de Cruz Roja. Madrid. España. 1 Doctor en Medicina. 2 Licenciado en Medicina. Instituto de Ciencias Visuales (INCIVI). Madrid. 3 Doctor en Biología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. Correspondencia: J.S. López García Servicio de Oftalmología Hospital Central de Cruz Roja Avenida Reina Victoria, 26 28003 Madrid España E-mail: docsantilopez@hotmail.com RESUMEN Objetivo: Establecer un protocolo razonado para la preparación y manejo de la terapia con suero autó- logo en la práctica oftalmológica. Métodos: Revisión bibliográfica y experiencia per- sonal. Resultados: La utilización de suero autólogo en colirio ha sido referida por muchos autores como una nueva forma de terapia en el manejo de enfer- medades de la superficie ocular. El suero autólogo presenta unas propiedades mecánicas y bioquímicas similares a las de la lágrima, y como ésta contiene componentes como la fibronectina, vitamina A y factores de crecimiento que tienen un efecto epite- liotrófico sobre las células epiteliales de la superfi- cie ocular. Conclusiones: Los distintos estudios publicados muestran una importante variabilidad tanto en la eficacia de esta terapia como en la metodología de preparación y aplicación. Palabras clave: Suero autólogo, superficie ocular, ojo seco, epitelio corneal, citología de impresión. REVISIÓN ABSTRACT Objective: To establish a protocol for the use of autologous serum in the ophthalmic practice. Methods: Personal experience and a literature review. Results: The use of autologous serum, in eye drop form, has been reported as a new treatment for seve- ral ocular surfaces diseases. These products have bio- mechanical and biochemical properties similar to nor- mal tears. They contain components such as fibronec- tin, vitamin A and growth factors that have an epithe- liotrophic effect on the ocular surface epithelial cells. Conclusions: The clinical studies performed sho- wed a variable efficacy, with the preparative process and use of the autologous serum eye drops varying considerably between different studies (Arch Soc Esp Oftalmol 2007; 82: 9-20). Key words: Autologous serum, ocular surface, dry eye, corneal epithelium, impression cytology.
  • 2. INTRODUCCIÓN Los efectos beneficiosos de la aplicación de sue- ro autólogo en el tratamiento de pacientes con ojo seco se conoce desde 1984 gracias a los trabajos de Fox et al. (1). Sin embargo, el relativo desconoci- miento de su mecanismo de acción, a nivel de la superficie ocular, hizo que su utilización en la prác- tica clínica fuese muy reducida hasta finales de la última década gracias a los trabajos de Tsubota et al. (2, 3). La lágrima tiene una gran importancia en la esta- bilidad y viabilidad del epitelio corneal y conjunti- val debido a la interdependencia que existe entre las distintas estructuras que integran la superficie ocu- lar (4). La córnea obtiene sus principales nutrientes (glucosa, electrolitos, etc.) desde el humor acuoso, pero los factores de crecimiento, vitaminas y neuro- péptidos responsables de la proliferación, migra- ción y diferenciación de las células del epitelio cor- neal y conjuntival provienen de la glándula lagrimal y son vertidos a la lágrima (5,6). Además, las lágri- mas tienen propiedades antimicrobianas, nutritivas, mecánicas y ópticas (7). En casos de sequedad ocu- lar la toxicidad sobre las células epiteliales está aumentada (8,9), siendo común la presencia de tras- tornos epiteliales. En estos casos, las lágrimas arti- ficiales por sí solas no son suficientes para promo- ver una adecuada epitelización. Algunos autores han recurrido a distintos procedimientos quirúrgi- cos para conseguir estimular la producción de lágri- mas (10); sin embargo, se suele tratar de técnicas quirúrgicas complejas con frecuentes complicacio- nes asociadas. La utilización del suero autólogo en oftalmología viene marcada por la necesidad de encontrar susti- tutos lagrimales que, además de humidificar, apor- ten otros componentes presentes en la lágrima y que se encuentran disminuidos en casos de ojo seco. Con igual finalidad, han sido utilizados el suero fetal bovino y el suero extraído del cordón umbili- cal (11). Del suero fetal bovino se extraen numero- sos factores de crecimiento utilizados para cultivos celulares in vitro (12), además ha sido utilizado para el tratamiento de úlceras corneales en perros (13). En cuanto al suero extraído del cordón umbi- lical, se piensa que presenta una concentración mayor de factores de crecimiento pero, al igual que con el empleo de suero fetal bovino, hemos de tener en cuenta las posibles alergias así como los riesgos de transmisión de enfermedades infecciosas (11). En este sentido pensamos que es preferible utili- zar fluidos propios como el suero autólogo ya que aporta las mismas ventajas, no existe riesgo de transmisión de enfermedades y además carece de antigenicidad. PROPIEDADES DEL SUERO AUTÓLOGO Aunque aún no están totalmente claros los meca- nismos finales de actuación del suero autólogo sobre los epitelios oculares (14), cada vez se cono- ce más sobre ellos. Así, se sabe que contiene algu- nos componentes implicados en la proliferación, migración y diferenciación de las células epiteliales de la superficie ocular. Son muchos los componentes del suero que se piensa tienen algún efecto trófico sobre los epitelios de la superficie ocular al actuar sobre la dinámica epitelial modelando la proliferación de células epi- teliales del limbo y córnea (15), incluso, en estudios in vitro con células del epitelio conjuntival, se ha demostrado un efecto dosis dependiente del suero autólogo sobre la expresión de mucinas, sobre todo de mucina 1, mediado por receptores para EGF pre- sentes en las células caliciformes (3). De estos componentes del suero, los que se pien- san tienen una mayor importancia son el Factor de Crecimiento Epitelial (EGF), el factor β Transfor- mante del Crecimiento de los Fibroblastos (TGF- β), la vitamina A, la fibronectina, la albúmina, la α2 macroglobulina, el Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGF-AB), neuropéptidos como la sustancia P y el factor de crecimiento tipo insulina 1. Así, el EGF acelera el proceso de migración de las células epiteliales (16,17), y tiene efectos antia- poptóticos (18,19). Este factor está presente tanto en la secreción lagrimal basal como refleja (20), con una concentración algo inferior a la que pre- senta en el suero autólogo. El TGF-β está implica- do en los procesos de reparación epitelial y estro- mal (21-24), siendo su concentración en suero casi 3 veces mayor que la encontrada en la lágrima. La vitamina A parece prevenir los procesos de meta- plasia escamosa de los epitelios (3). Su concentra- ción en suero es muy superior a la encontrada en la lágrima. Por otro lado, proteínas como la albúmina han demostrado actividad antiapoptótica (25), mientras que la α2 macroglobulina presenta activi- dad anticolagenasa (26). La fibronectina es uno de 10 ARCH SOC ESP OFTALMOL 2007; 82: 9-20 LÓPEZ-GARCÍA JS, et al.
  • 3. los factores más importantes en la migración celu- lar (27,28), siendo su concentración en suero muy superior a la encontrada en la lágrima. Además el suero autólogo contiene factores neuronales como las sustancia P y el factor de crecimiento tipo insu- lina 1 que parecen estar implicados en la migración y adhesión del epitelio corneal (29). El PDGF-AB es una de las 5 isoformas conocidas de factores de crecimiento derivados de plaquetas. Este factor se activa intracelularmente mientras es secretado por los gránulos alfa de las plaquetas tras su activación y favorece la mitosis y la cicatrización. Además, el suero autólogo contiene inmunoglo- bulinas como la IgG, lisozima y factores del com- plemento que le aportan cierto efecto bactericida y bacterioestático. En la tabla I se muestra una relación comparada de algunas concentraciones de los principales facto- res epiteliotróficos encontrados en la lágrima y el suero autólogo (7). EFECTOS DEL SUERO AUTÓLOGO Los efectos del suero autólogo sobre la superficie ocular van a venir determinados por sus numerosas propiedades. En este sentido, el suero presenta unas características muy similares a las de la lágrima en cuanto a pH y osmolaridad. Al igual que ésta, con- tiene abundantes factores de crecimiento y bacteri- cidas que hacen que el tratamiento con suero autó- logo tópico no sólo humidifique la superficie ocular sino que, además, aporta factores nutricionales y de crecimiento, necesarios para mantener la viabilidad celular en los procesos de reparación epitelial, y componentes bactericidas que reducen el riesgo de contaminación e infección (30). En este sentido, y aunque algunos autores no encuentran diferencias estadísticamente significati- vas entre el tratamiento con suero autólogo y otras terapias convencionales con lágrimas artificiales o BSS (31,32), la aplicación de suero autólogo supe- ra ampliamente a la terapia sustitutiva con lágrimas artificiales (33). En estudios comparativos realiza- dos con cultivos de células epiteliales, se ha visto que el suero preserva la integridad de las membra- nas celulares y aumenta los niveles de ATP intrace- lular más que las lágrimas artificiales (26). Como se ha demostrado previamente en estudios de experi- mentación, tanto el nivel intracelular de ATP como la estabilidad de las membranas son índices de via- bilidad celular (34,35). De igual forma, el suero autólogo ha mostrado un mayor efecto sobre la pro- liferación celular que el obtenido con las lágrimas artificiales y además incrementa la trascripción de RNA para el Factor de Crecimiento Neuronal así como los receptores del factor de crecimiento trans- formante beta (36,37). La terapia con suero autólogo produce un efecto transitorio sobre la superficie epitelial que desapa- rece una vez que suspendemos su aplicación (33). Los efectos beneficiosos de este tratamiento en los defectos epiteliales persistentes comienzan a notar- se a partir de la segunda semana de tratamiento, aunque la mejoría subjetiva de los pacientes empie- za prácticamente desde el segundo día (26). En un trabajo nuestro, pendiente de publicación, encontra- mos como en pacientes con queratopatía por aniri- dia esta terapia mejoró subjetivamente la clínica de los pacientes hasta el punto de que un 65% de ellos abandonaron la terapia sustitutiva con lágrimas arti- ficiales. De igual forma, en estos pacientes encon- tramos una mejoría media de casi dos grados de metaplasia escamosa en la citología de impresión corneal. Estos resultados coinciden con los encon- trados por Noble et al. (33), estos autores encuen- tran que el tratamiento con suero autólogo mejora la sintomatología clínica de paciente y el grado de metaplasia conjuntival pero no encuentran efectos estadísticamente significativos sobre la tinción con Rosa de Bengala, Schirmer y aclaramiento de fluo- resceína. Aunque en pacientes con queratopatía por aniri- dia hemos encontrado un leve efecto beneficioso del suero autólogo en la mejoría de la transparencia corneal y en la regresión de neovasos (resultados no publicados), el mayor efecto con esta terapia se pro- duce a nivel de la epitelización de la superficie ocu- lar, de ahí que su principal aplicación clínica sea en el manejo de trastornos del epitelio corneal. 11ARCH SOC ESP OFTALMOL 2007; 82: 9-20 Suero autólogo en Oftalmología Tabla I. Concentraciones comparadas entre lágrima y suero autólogo de los principales factores epiteliotróficos Lágrima Suero autólogo EGF (ng/ml) 0,2-3,0 0,5 TGF-β (ng/ml) 2-10 6-33 Vitamina A (mg/ml) 0,02 46 Lisocima (mg/ml) 1,4 6 Fibronectina (µg/ml) 21 205 EGF: factor de crecimiento epitelial; TGF: factor de crecimiento trans- formante.
  • 4. Con todo no se conoce cuál o cuáles son los fac- tores más beneficiosos ni cuál debe ser, por tanto, la concentración óptima de éstos. Autores como Geer- ling et al., revisando los resultados publicados en la bibliografía, encuentran que existe una gran varia- bilidad en cuanto a los efectos del suero autólogo tanto sobre la subjetividad del paciente como sobre la modificación de pruebas como el test de Schir- mer, rosa de bengala o el aclaramiento de fluores- ceína. Esta diversidad en los resultados puede ser debida a la poca homogeneización de la población estudiada y también por la variabilidad en cuanto al modo de preparación del suero autólogo por los dis- tintos autores (7). PREPARACIÓN DEL SUERO AUTÓLOGO La distribución de productos farmacéuticos es regulada por leyes gubernamentales en la mayoría de los países. En la Unión Europea, y aunque exis- ten unas directrices por parte del Parlamento Euro- peo, cada país miembro es soberano a la hora de autorizar la comercialización de fármacos. En EEUU, la Food and Drug Administration (FDA) controla la comercialización de los productos far- macéuticos. Al tratarse de un producto para uso individual, el colirio de suero autólogo no se considera un pro- ducto farmacéutico sino una formula magistral y en nuestro país sus normas de elaboración están regu- ladas por el Real Decreto 175/2001 de 23 de febre- ro (BOE número 065-2001 de 16/03/2001: 9746- 9755). En otros países como Alemania, el protocolo estándar de preparación sigue las directrices de la guía del Bundesärztekammer (colegio de médicos) y del Instituto Paul Ehrlich para donación y uso de productos hemáticos (7). En Inglaterra y Gales el protocolo estandarizado de preparación sigue los principios recomendados por el Servicio Nacional de la Sangre y la agencia de control de medicamen- tos de Gran Bretaña y de acuerdo con la guía para predepósito de autodonación de sangre del British Comité for Standard in Haematology (38). En estos protocolos, se aplican los mismos criterios que para la extracción de sangre destinada a donación, es decir, a los pacientes se les realiza un despistaje de enfermedades infecciosas de transmisión parenteral (Sida, hepatitis B y C, sífilis, etc.) de tal forma que si la serología es positiva se excluye al paciente para el tratamiento con suero autólogo al igual que si el paciente presenta anemia o enfermedades car- diovasculares. Revisando la bibliografía, encontramos como existe una gran variabilidad en la metodología de preparación, almacenaje y dispensación del colirio de suero autólogo. Asimismo, la mayoría de los autores coinciden en la necesidad de unificar crite- rios mediante estudios randomizados y multicéntri- cos para optimizar los resultados obtenidos con este tratamiento. En la preparación del colirio de suero autólogo intervienen los servicios de Hematología (Banco de Sangre) y Farmacia. Mediante venopunción, con tubos de extracción de vacío con gelosa y sin anti- coagulante, se extrae sangre al paciente (fig. 1A). La cantidad de sangre extraída varía según los artí- culos publicados. En nuestro caso extraemos unos 40 cc de sangre que se reparten en cuatro tubos. Posteriormente dejamos los tubos en una rejilla en posición vertical a 22ºC durante unas dos horas para que la sangre coagule. Este tiempo de coagulación varía también según los autores, así los hay que cen- trifugan la muestra directamente mientras que otros esperan hasta dos días (33). En estudios experimen- tales realizados en cultivos celulares, se ha visto que un mayor tiempo de coagulación está relacio- nada con un mayor efecto del suero autólogo sobre la migración y diferenciación de las células epite- liales, recomendando, estos autores, un tiempo de coagulación de al menos dos horas (39). Estos mis- mos autores encuentran una mayor concentración de todos los factores examinados, siendo significa- tivos para EGF, TGF-β cuando la sangre se dejó en reposo más de dos horas. Una vez coagulada la sangre se procede a su cen- trifugación para separar el suero del resto de ele- mentos formes (figs. 1 B y C). En este apartado la diversidad en las distintas publicaciones es la norma tanto en la potencia de centrifugación como en el tiempo de ésta. Autores como Tsubota et al. (2), centrifugan durante 5 minutos a 1500 rpm, otros como García et al. centrifugan durante 10 minutos a 5.000 rpm (40), Geerling et al. (7), centrifugan a 3.000 rpm durante 15 minutos, mientras que otros como Malavazzi et al. (32), centrifugan a 1.500 r.p.m durante una hora. En este sentido es impor- tante considerar que la fuerza de centrifugación no sólo depende del número de r.p.m, sino que también 12 ARCH SOC ESP OFTALMOL 2007; 82: 9-20 LÓPEZ-GARCÍA JS, et al.
  • 5. depende del diámetro del rotor y éste varía según el tipo de centrifugadora. De esta forma, algunos auto- res como Poom et al. prefieren hablar de fuerza «g» (26). En este concepto de fuerza «g» se englobaría tanto el número de rpm como el diámetro del rotor, por tanto parece una medida más homogénea y apli- cable independientemente del modelo de centrifu- gadora. En éstas, la fuerza de centrifugación apare- ce reflejada tanto en una escala en r.p.m como en fuerza «g». El tiempo y la fuerza de centrifugación es importante, así por ejemplo Geerling et al. (7), consideran que a 3.000 rpm durante 15 minutos se produce una cantidad importante de suero y no se produce hemólisis, por el contrario consideran que con menos fuerza de centrifugación o menos tiem- po, además de que se consigue menos suero, en este pueden quedar restos de membrana de plaquetas que, si la dosis es lo suficientemente grande, puede producir apoptosis celular. Estos mismos autores comparan sus resultados centrifugando a 4.000 g durante 10 minutos frente a los resultados obtenidos por Tsubota et al. (2), centrifugando a 1.500 rpm durante 5 minutos, y encuentran que ellos obtienen una mayor concentración de EGF pero por el con- trario la concentración de TGF-β fue menor. Otros autores como Liu et al. (39), encuentran que aumentando la fuerza de centrifugación de 500 a 3.000 g, aumenta considerablemente en el suero la 13ARCH SOC ESP OFTALMOL 2007; 82: 9-20 Suero autólogo en Oftalmología Fig. 1: Preparación del suero autólogo. (A) Extracción de sangre mediante venopunción y centrifugación (B). (C) Separación del suero del resto de elementos formes de la sangre.
  • 6. concentración de EGF y Vitamina A, teniendo esto un efecto menos llamativo sobre el TGF-β. En nuestro caso, optamos por una solución inter- media centrifugamos durante 10 minutos a 2.500 rpm que es una velocidad media que no produce lisis y obtenemos unos 5 cc de suero de cada frasco de 10 cc de sangre. Una vez separado el suero podemos seguir con la preparación del colirio con el suero fresco o alma- cenarlo en tubos que, protegidos de la luz mediante papel de aluminio y correctamente identificados, se guardan en la nevera a –80ºC hasta su preparación posterior (fig. 1 D). En este paso también existen discrepancias entre los distintos autores. En la mayoría de los casos se prepararan todos los enva- ses de colirio de suero autólogo con suero fresco, dan al paciente el envase o los envases que vayan a utilizar debiéndolos mantener en la nevera a 4ºC y almacenando el resto en nevera a –20ºC o –30ºC (30,33). Algunos estudios demuestran que los com- ponentes del suero autólogo son estables durante un mes a temperaturas de +4ºC y durante tres meses a –20ºC (2). A pesar de esto, autores como Sitara- mamma et al. (41), recomiendan guardar las mues- tras en la nevera mientras no se consuman ya que en algunos fluidos corporales disminuye considerable- mente su concentración de proteínas a temperaturas de 4ºC. La preparación del colirio se realiza en condicio- nes asépticas y en una campana de flujo laminar. Tras descongelar la muestra de suero o bien con suero fresco, se separan 2 cc de éste y se introducen, a través de un filtro millipore, en un frasco estéril adaptado para uso oftalmológico. Posteriormente se añaden 8 cc de suero fisiológico para conseguir una concentración final del 20% (figs. 1 E, F y G). El envase se envuelve en papel de aluminio y se iden- tifica con los datos del paciente (fig. 1 H). Al igual que en el resto del proceso, existe gran variabilidad en la bibliografía tanto en la utilización o no de fil- tros como en la concentración final del producto. La mayoría de los autores no utilizan filtros, sin embar- go autores como Fox et al. (1), sí recomiendan el uso de estos filtros para separar del suero autólogo restos de fibrina que parecen reducir los efectos de éste. La utilización de filtros conlleva ventajas importantes como eliminar restos o partículas que estén presentes en el suero y además por el tamaño del poro (0,22 µm) estos filtros añaden un efecto esterilizante no dejando pasar microorganismos como bacterias. Pero por otro lado, estos filtros pueden retener moléculas alterando la composición de este suero. En este sentido, nosotros recomenda- mos la utilización de filtros millipore como el Dura- pore® o el Millipore Express™. Ambos presentan un poro con un tamaño de 0,22 µm y tienen una baja afinidad por las proteínas, siendo ambos útiles para los volúmenes que manejamos de suero autólogo, sin embargo, el fitro Durapore® se satura y obstru- ye más fácilmente. El filtro Millipore Express™ presenta una membrana de poliéster sulfota que la hace especialmente útil para el filtrado de estos pro- ductos biológicos. La mayoría de los autores utili- zan suero fisiológico para hacer la dilución del sue- ro, sin embargo, autores como Liu et al. encuentran en cultivos de células epiteliales como estas prolife- ran más cuando la dilución se hace con BSS (39). El que se utilice una concentración de suero autó- logo del 20% es empírico, de hecho no se han visto diferencias significativas entre la migración de células epiteliales en cultivos in vitro entre prepara- dos al 10 o al 20% (2). Según algunos autores como Poom et al. (26), parece que una mayor concentra- ción tendría más efectos sobre la superficie ocular. Estos autores utilizan concentraciones de 50 y 100%, lo mismo que Noble et al. que lo utilizan al 50% (33). Con todo lo más estandarizado es la uti- lización del suero autólogo a una concentración del 20% (7). Esta concentración parece suficiente y evi- ta las molestias derivadas de la mayor viscosidad de preparados más concentrados y disminuye conside- rablemente el número de extracciones de sangre (42). El colirio de suero autólogo adecuadamente iden- tificado y envuelto en papel de aluminio, que prote- ge el contenido de la luz, se entrega al paciente. Pre- viamente, y tras firmar el consentimiento informa- do, el paciente es instruido sobre el correcto uso y manejo de estos preparados, sobre todo en lo refe- rente a las medidas de conservación e higiene a la hora de aplicar las instilaciones, así como en la manipulación de estos preparados por otras perso- nas ya que no hemos de olvidar que se trata de flui- dos parenterales y por tanto pueden transmitir enfermedades infecciosas. En este sentido, y aun- que nosotros no hacemos de forma rutinaria un screening sobre las muestras de sangre, sí es reco- mendable saber si el paciente presenta alguna enfermedad de transmisión parenteral para desa- consejar el uso de este preparado o en su defecto instruirle sobre los potenciales peligros que de ello se pueden derivar para con terceras personas. Es 14 ARCH SOC ESP OFTALMOL 2007; 82: 9-20 LÓPEZ-GARCÍA JS, et al.
  • 7. 15ARCH SOC ESP OFTALMOL 2007; 82: 9-20 Suero autólogo en Oftalmología Fig. 1: Preparación del suero autólogo. (D) Con el sue- ro autólogo ya separado se puede continuar el proceso de preparación o bien congelarse. (E) En cámara de flu- jo laminar se separan dos cc de suero autólogo y se dilu- yen con 8 cc de suero fisiológico (F). (G) Mezcla final a una concentración del 20%. (H) Aspecto final del enva- se tal y como se le da al paciente con sus datos y prote- gido de la luz mediante papel de aluminio.
  • 8. importante que el colirio esté en la nevera y prote- gido de la luz ya que algunos de los componentes del suero, como la vitamina A, se degradan fácil- mente con la luz. Por otro lado, la correcta utiliza- ción del preparado hace que disminuya considera- blemente el riesgo de contaminación. Aunque la contaminación de la muestra se puede producir en cualquier momento de la preparación, lo más común es que ésta se produzca por mala manipula- ción por parte del paciente, de ahí que frecuente- mente estas muestras se contaminen sobre todo con S. Epidermidis. Sauer et al. (43), encuentran que un 7,5% de los frascos, conservados a 7ºC, se conta- minaron con S. Epidermidis a los 7 días. Al igual que Lagnado et al. (30), no encontraron complica- ciones infecciosas importantes en estos pacientes. Algunos autores como Poom et al. (26), utilizan el suero autólogo acompañado de antibióticos como cloranfenicol al 0,5%, sin embargo, otros como Nakamura et al. afirman que el uso de antibióticos reduce los efectos sobre el epitelio del suero autó- logo (44). En cuanto a la aplicación y dispensación de estos colirios varía también según los distintos autores. El número de instilaciones varía desde la aplicación horaria hasta tres veces al día. En cuanto a la dispen- sación de colirios, algunos autores utilizan un frasco para cada día mientras que otros lo utilizan hasta 10 días (7). En nuestro caso, recomendamos instilacio- nes cada 3 horas y utilizamos el mismo frasco duran- te una semana. Se instruye al paciente para que trai- ga el frasco o los frascos ya utilizados cada vez que viene a consulta para depositarlos en los contenedo- res de material biocontaminado. No hemos tenido ningún caso de conjuntivitis o infección corneal debida a la aplicación de suero autólogo. INDICACIONES El suero autólogo ha sido utilizado con mayor o menor éxito en el manejo de numerosas procesos que afectan a la superficie corneal. De entre estos, cabe destacar su aplicación en el tratamiento de: — Defectos epiteliales persistentes (DEP) pro- ducidos por diversas etiologías (2,14,45). Podemos definir el DEP como un defecto epitelial que tiene más de 2 mm de diámetro y que dura más de dos semanas sin responder a la terapia convencional con lágrimas, lentes de contacto, etc. Han sido muchas las terapias utilizadas para los DEP entre ellas apor- te de lágrimas (46), lentes de contacto terapéuticas (47), tarsorrafia (48), trasplante de membrana amniótica (49), trasplante de limbo (50), fibronecti- na tópica (51), tetraciclinas (52) o reconstrucción con células epiteliales cultivadas (53). En estos pacientes se ha visto como la terapia con suero autólogo reduce considerablemente la duración de los DEP. Así, el 63% de los DEP tratados con esta terapia curaron en menos de un mes frente a los 7,2 meses de media que tardaron en curar los DEP que fueron tratados con terapia convencional (26). En un trabajo nuestro pendiente de publicación, hemos encontrado como el tratamiento con suero autólogo produjo una mejoría en el 100% de los DEP de nuestra serie, consiguiendo que éstos curasen total- mente en el 70% de los casos tras dos meses de tra- tamiento. — Ojo seco grave. Ésta fue la primera utiliza- ción del suero autólogo en oftalmología (1), habién- dose utilizado también por otros autores posterior- mente (3,26). Casi todos los autores reportan una mejoría subjetiva considerable tras sólo 48 horas después de iniciar el tratamiento. Tsubota et al., encuentran una mejoría rápida de los síntomas y de las tinciones con rosa de bengala, fluoresceína y test de Schirmer, y un empeoramiento progresivo de éstos unas 4 semanas después de suspender la apli- cación (3). Resultados similares refieren autores como Poom et al. (26). En casos de ojo seco se ha especulado con la posibilidad de que los efectos sean dosis dependientes, así se han encontrado más beneficios en pautas de dosificación que aplicaban gotas 8 veces al día frente a 4 veces al día. En un estudio nuestro realizado en pacientes con ojo seco de diversa gravedad, encontramos como la aplica- ción de suero autólogo mejoró una media de 3 mm el test de Schirmer y de 4 segundos el BUT. De igual forma mejoró la tinción con fluoresceína y rosa de Bengala, así como la estabilidad de la pelí- cula lagrimal. — Manejo de la queratopatía neurotrófica (54,55). En el tratamiento de la queratopatía neuro- trófica, autores como Matsumoto et al., 2004, encuentran como el defecto epitelial cicatrizó com- pletamente en unos 17,1DS8,0 días, mejorando la sensibilidad de la córnea determinada mediante un estesiometro de Cochet-Bonnet pasando de 11,8DS11,6 mm antes del tratamiento a 30,0DS22,9 mm después del tratamiento (55). — Erosiones corneales recurrentes. En estos pacientes se ha visto como la aplicación de suero 16 ARCH SOC ESP OFTALMOL 2007; 82: 9-20 LÓPEZ-GARCÍA JS, et al.
  • 9. autólogo disminuye la tasa de recurrencias (56). En un trabajo nuestro, encontramos como la tasa de recurrencia de erosiones corneales disminuyó en un 87,5% en pacientes tratados con suero autólogo en relación a estos mismo pacientes cuando fueron tra- tados con terapia convencional mediante lágrimas artificiales. — En ocasiones la aplicación de suero autólogo se ha asociado a cirugías de reconstrucción de la superficie ocular como Trasplante de limbo, tras- plante de membrana amniótica, queratopatía pene- trante en pacientes con síndrome de Stevens-John- son o penfigoide ocular cicatricial, contribuyendo a mejorar la estabilidad del epitelio corneal (57). — También ha sido utilizado en el manejo del ojo seco asociado a enfermedad injerto contra hués- ped (2,58). En estos pacientes se encuentra una mejoría clínica subjetiva muy rápida siendo algo más lenta la desaparición de signos como la quera- topatía punteada (59). Asimismo, se ha utilizado como terapia asociada en el tratamiento de la úlce- ra de Mooren (1) y de la queratoconjuntivitis límbi- ca superior, en la que algunos autores han encontra- do una respuesta adecuada al tratamiento en más del 80% de los pacientes (60). — El suero autólogo ha sido también utilizado en clínica para la aplicación sobre puntos de fuga en ampollas de filtración (61), en el tratamiento de agujeros maculares de espesor completo, ya sea aplicado sobre el agujero macular o bien usado en el suero de irrigación para limpiar el verde de indo- cianina usado para visualizar la membrana limitan- te interna en la cirugía de agujero macular (62,63), desgarros retinianos (64), en asociación con con- centrados de plaquetas se ha utilizado en modelos experimentales de cicatrización retiniana (65). — Nosotros estamos empleando suero autólogo en el manejo de la queratopatía cálcica como tera- pia de apoyo a los quelantes del calcio. Aunque lle- vamos pocos casos en nuestro estudio, sí parece que su aplicación tópica disminuye la intensidad de la placa de calcio, apareciendo más espacios traslúci- dos sobre ésta y observándose una regresión franca en algunos pacientes. También lo hemos empleado en el postoperatorio tras la extracción quirúrgica de las placas de calcio. De igual forma, estamos empleando suero autólogo en el postoperatorio de pacientes con pterigion. En estos pacientes hemos encontrado que la aplicación de éste durante un mes tras la extirpación del pterigion reduce la tasa de recidivas y los pacientes refieren una importante mejoría sintomática con su utilización. Asimismo, hemos utilizado suero autólogo en el tratamiento de la queratopatía asociada a la aniridia. El 95% de los pacientes presentó una mejoría clínica significativa tras el tratamiento con suero autólogo en relación a terapias previas con lágrimas artificiales. La meta- plasia escamosa mejoró unos dos grados de media en todos los niveles de gravedad e independiente- mente de la gravedad de la queratopatía. El suero autólogo favoreció la epitelización y la estabilidad de la película lagrimal en un 92% de los pacientes, presentando pocos efectos sobre la regresión de neovasos y sobre la transparencia corneal. Estas características hacen especialmente útil el trata- miento con este preparado en los casos de querato- patia leve y moderada. En casos graves de querato- patía asociada a la aniridia, podemos emplearlo como complemento a otros procedimientos terapéu- ticos como el trasplante de limbo. DISCUSIÓN Podemos concluir diciendo que el tratamiento con suero autólogo es un método eficaz para estimular la viabilidad de las células del epitelio corneal y con- juntival al aportar una serie de factores de creci- miento deficitarios por la sequedad ocular que acompaña a la mayoría de procesos que cursan con defectos epiteliales o trastornos en la epitelización corneal. En este sentido, y aunque algunos autores no encuentren diferencias estadísticamente signifi- cativas al comparar este tratamiento con la terapia convencional (31), para la mayoría de los autores, la aplicación de suero autólogo supera ampliamente a la terapia sustitutiva con lágrimas artificiales (33). Incluso, ambos tratamientos pueden suplementarse, reduciendo en este caso la dependencia de las lágri- mas artificiales (26). Por otro lado, su preparación no presenta espe- ciales dificultades técnicas y sale relativamente barato ya que normalmente se dispone en el hospi- tal de los útiles necesarios para su elaboración como la centrifugadora, la campana de flujo lami- nar etc (7). Además, el hecho de que sea un trata- miento bien tolerado por el paciente nos invita a su cada vez más frecuente utilización. El principal inconveniente son las frecuentes extracciones de sangre, sobre todo en aquellos gru- pos que utilizan grandes concentraciones. En estos casos hay que ser cuidadoso ya que no todos los 17ARCH SOC ESP OFTALMOL 2007; 82: 9-20 Suero autólogo en Oftalmología
  • 10. pacientes pueden ser tratados por sus dificultades sistémicas e incluso, en ocasiones, es preciso apor- tar un suplemento de sulfato ferroso para prevenir la anemia (33). Aunque se han descrito algunas complicaciones como el depósito de inmunoglobulinas en la córnea y la presencia de infiltrados periféricos corneales en una paciente con artritis reumatoide (66,26), el tra- tamiento con suero autólogo es muy bien tolerado y tampoco se han descrito efectos adversos cuando éste se utiliza durante largos períodos de tiempo (30). Aunque es muy poco común, algunos pacien- tes pueden presentar un aumento del disconfort, epiteliopatía leve, conjuntivitis bacteriana o eccema de los párpados como se ha descrito en ocasiones (58,59), pero en estos casos, las complicaciones no tienen porqué deberse a este tratamiento. Aunque es excepcional, Eberle et al. (67), describen el caso de una infección por SIDA transmitida por gotas de suero autólogo. En este sentido, hemos de insistir que este preparado es un fluido corporal y por tan- to susceptible de transmitir infecciones, por ello, hemos de realizar a todos los pacientes un despista- je de enfermedades infecciosas e insistir en el correcto uso y manipulación de estos colirios tanto por ellos como por terceras personas. Como retos para el futuro, y con el fin de evitar las frecuentes extracciones de sangre, se está traba- jando en varios campos como utilización de nuevas moléculas para vehiculizar el suero autólogo que permitan una mejor biodisponibilidad del producto, utilización de filtros o conseguir una lágrima uni- versal enriquecida. En este sentido, han habido intentos de crear sustitutos lagrimales lo más per- fectos posibles pero estos han ido más dirigidos a la composición iónica y mecánica de la lágrima que a aportar otros componentes de ésta especialmente importantes para el buen funcionamiento de los epi- telios de la superficie ocular (68,69). También han fallado en la práctica clínica habitual el uso de com- ponentes aislados como fibronectina, vitaminas o EGF (51, 70). BIBLIOGRAFÍA 1. Fox RI, Chan R, Michelson JB, Belmont JB, Michelson PE. Beneficial effect of artificial tears made with autolo- gous serum in patients with keratoconjunctivitis sicca. Arthritis Rheum 1984; 27: 459-461. 2. Tsubota K, Goto E, Shimmura S, Shimazaki J. Treatment of persistent corneal epithelial defect by autologous serum application. Ophthalmolgy 1999; 106: 1984-1989. 3. Tsubota K, Goto E, Fujita H, Ono M, Inoue H, Saito I, et al. Treatment of dry eye by autologous serum aplicattion in Sjogren`s syndrome. Br J Ophthalmol 1999; 83: 390- 395. 4. Tseng SC, Tsubota K. Important concepts for treating ocu- lar surface and tear disorders. Am J Ophthalmol 1997; 124: 825-835. 5. Wilson SE, Liang Q, Kim WJ. Lacrimal gland HGF, KGF and EGF mRNA levels increase after corneal epithelial wounding. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999; 40: 2185- 2190. 6. 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