Etude d'une maladie génétique ; les différents niveaux phénotypiques; du génotype au phénotype.

1. TP 9. La mucoviscidose.
Cette maladie est la plus fréquente des maladies héréditaires autosomiques récessives
graves dans les populations d’origine européenne. Elle touche en moyenne un nouveau-né
sur 2500 avec une fréquence variable selon l’origine géographique et ethnique des
patients. En Europe, selon les régions, un enfant pour 1800 à 3500 naissances vivantes
est atteint.
En France, un nouveau-né sur 4200 est touché par la mucoviscidose (1 sur 3600 à La
Réunion). Environ 200 enfants naissent chaque année en France avec la mucoviscidose.
Avant la découverte de traitements, cette maladie était mortelle avant l’âge de la
puberté et l’on peut se demander pourquoi, dès lors que ces individus ne procréaient pas,
l’allèle est encore aussi fréquent dans l’espèce humaine.
En 2008, l’espérance de vie est de 46 ans, alors qu’elle n’était que de 7 ans en 1965.
Mais l’âge moyen de décès de l’ensemble des patients n’est que de 28 ans.
Problèmes :
En quoi la mucoviscidose est-elle une maladie génétique? Caractérisez le génotype des
individus malades et présentez les conséquences de ce génotype au niveau du phénotype
moléculaire.
Comment évaluer le risque de transmission de la mucoviscidose ? Pour cela répondre
préalablement aux questions en relation avec le document 4.
Comment soigner la maladie ?
Document 1 : Film « Vaincre la mucoviscidose »
Document 2 : Présentation de la maladie
La mucoviscidose se caractérise par l’obstruction par du mucus de canaux présents dans
l’organisme tels que : canal pancréatique, canaux déférents, bronches et bronchioles.
Les conséquences sont de plusieurs types :
 le pancréas ne déverse plus ses enzymes digestives dans l’intestin, la digestion
est perturbée ;
 les poumons, les bronches et les bronchioles sont encombrés par un bouchon
muqueux épais difficile à évacuer, les capacités respiratoires sont fortement
diminuées ;
 les canaux déférents chez l’homme ne peuvent assurer le transport des
spermatozoïdes, l’individu est stérile.
Des infections à répétition se développent dans les poumons et provoquent une
dégradation du tissu pulmonaire.
L’épithélium pulmonaire est formé de cellules épithéliales et de cellules isolées ou
parfois regroupées en glandes qui fabriquent le mucus tapissant les voies pulmonaires.

2. Chez un sujet sain, le mucus sécrété est humide et fluide. Il piège les particules
inhalées. Il est propulsé vers la gorge par les cils des cellules épithéliales où il est
évacué. Chez les individus atteints de mucoviscidose, le mucus sécrété est épais,
visqueux et difficile à évacuer.
Épithélium pulmonaire d’un individu sain Épithélium pulmonaire d’un individu malade
Lors d’infections bactériennes, des réactions immunitaires se mettent en place pour
détruire les bactéries qui se développent dans le mucus. Ces réactions provoquent aussi
la destruction du tissu pulmonaire. Les débris cellulaires des bactéries et des cellules
épithéliales mortes s’accumulent alors dans le mucus, l’épaississant et le rendant encore
plus difficile à évacuer.
Dans les cellules épithéliales, on a mis en évidence
l’existence d’un flux d’ions Cl-
(chlorure) qui traverse
les cellules épithéliales depuis le tissu conjonctif vers
le mucus. Sans que l’on puisse expliquer le mécanisme,
on constate que ce flux influence la qualité du mucus
sécrété. Quand le flux a lieu, chez le sujet sain, le
mucus est humide et fluide. Chez le sujet atteint de
mucoviscidose, le flux n’a plus lieu, le mucus sécrété
est visqueux et épais.
La protéine responsable du flux d’ions chlorure a été
découverte dans les années 1990. Cette molécule a
été nommée CFTR. C’est une protéine qui fait partie
de la membrane plasmique. Elle forme un canal
perméable aux ions chlorure. La séquence des acides
aminés de la protéine CFTR est connue.
Les protéines CFTR sont synthétisées dans le cytoplasme, puis elles migrent vers la
membrane plasmique et s’y intègrent. Chez les sujets atteints de mucoviscidose, les
protéines sont synthétisées. Elles sont reconnues comme « anormales » et sont
détruites. Elles ne participent pas à la formation des canaux aux ions chlorure.

3. Document 3 : Séquences de la protéine CFTR et du gène CFTR
(CFTR_allele_et_proteine.edi) avec Anagène et configuration spatiale avec le logiciel
Rastop (fichiers .pdb)
Chemin d’accès : Poste de travail/communsur 'Serv/Achouzier
Document 4 : La transmission de la mucoviscidose.
Le gène impliqué dans la mucoviscidose a été identifié en 1989 : il s’agit du gène CFTR
(Cytis Fibrosis Transmembrane Regulator) localisé sur le chromosome 7.
Les arbres généalogiques permettent de révéler le mode de transmission des maladies
héréditaires. Dans le cas de la mucoviscidose, seuls les individus possédant deux allèles
mutés sont malades. On considère qu’une personne sur 30 est porteuse d’un allèle muté
responsable de la maladie (porteur sain).
On considère l’arbre généalogique suivant :
1. Déterminez les génotypes des individus I.1 et I.2 en justifiant votre réponse.
2. Quel est la probabilité pour le couple III.3 III.4 d’avoir un nouvel enfant malade
3. L’individu II.1 peut-il être porteur de l’allèle « malade » ; si oui indiquez la probabilité
puis passez à la question 5, si non passez à la question suivante.
4. Vous devriez revoir votre réponse à la question 3 qui ne me semble pas pertinente.
5. Quel est la probabilité pour que II.2 soit porteur de l’allèle « malade »
6. Quellle (je sais il y a un l de trop) est la probabilité pour IV.3 d’avoir un enfant
atteint sachant que son éventuel conjoint est issu d’une famile (et là il y a un l de moins,
ça compense !) dans laquelle aucun cas de mucoviscidose n’est connu.