1. Dra. Susana B. Fuentes Tratamiento Médico de la Diabetes Tipo 2

4. Descenso progresivo de la función de la célula-beta Función de las células-beta (%, HOMA) HOMA: evaluación del modelo homeostático Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7:139–53 (los datos han sido extraídos de la población del estudio UKPDS: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58) Extrapolación de la función de las células-beta anterior al diagnóstico 0 20 40 100 – 4 6 – 10 – 8 – 6 – 2 0 2 4 80 60 – 12 8 Diagnóstico de la diabetes Años después del diagnóstico

5. Diabetes 2 Enfermedad Progresiva Adapted from Type 2 Diabetes BASICS : International Diabetes Center; 2000. Years -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 350 300 250 200 150 100 50 Insulinemia Insulino Resistencia Disminución de la función de la célula  250 200 150 100 50 0 Función de la cél β (%) Glucosa en ayunas Glucemia posprandial glucemia (mg/dl) Diagnóstico Manifestaciones Clínicas Cambios Macrovasculares Cambios Microvasculares Inadecuada función de la cél  Insulino Resistancia Relativa Obesidad IG Diabetes Hiperglucemiano controlada

6. Necesidades no cubiertas de la diabetes tipo 2 Con el progreso de la diabetes de tipo 2: La HbA 1c , la GPA y la PPG se elevan Las terapias actuales se asocian con la ganancia de peso y/o la hipoglucemia La función de las células-beta se deteriora La presión sistólica aumenta ¿Existe una solución?

9. ¿Qué objetivos del control glucémico queremos alcanzar en Diabetes Tipo2?

10. * ↓ Riesgo macrovascular / ** ↓ Riesgo microvascular Como verán no hay criterios uniformes OBJETIVOS DE CONTROL GLUCEMICO ESTABLECIDOS POR DIFERENTES CONSENSOS (ADA: American Diabetes Association – IDF: International Diabetes Federation – ACE: American College of Endocrinology) HbA1c GLUC. PREPRANDIAL (mg/dl) GLUC. POSTPRANDIAL (mg/dl) ADA ≤ 7 % 80 - 120 ≤ 180 IDF ≤ 6.5 % < 100 * < 135 ** < 110 * < 160 ** ACE ≤ 6.5 % < 110 < 140

15. INSULINO SECRETORES Sulfonilureas Meliglinidas (Repaglinida – Nateglinida) INSULINO SENSIBILIZADORES Biguanida (Metformina) Glitazonas INHIBIDORES DE LA ALFA GLUCOSIDASA Acarbosa INCRETINAS FARMACOS ANTIDIABETICOS

17. Clases Acción Biguanidas Ej metformina Reduce la producción hepática de glucosa Sulfonilureas Ej : glibenclamida, glipizida, glimepirida Estimula la secreción de insulina por las células beta pancreáticas Meglitinidas Ej : nateglinida, repaglinida Estimuladores rápidos y breves de la secreción de insulina por las células beta pancreáticas Inhibidores de alfa glucosidasa Ej acarbose Retardo de los carbohidratos complejos en el tracto GI Tiazolidinedionas Ej Rosiglitazona, Pioglitazona Mejora la sensibilidad a la insulina, particularmente en músculo y tejido adiposo Inhibidores de la DPP IV Síntesis y liberación de Insulina dependiente de la glucosa

18. BIGUANIDAS

19. Metformina Mecanismo de acción  producción glucosa hepática  captación glucosa periférica Sitio de acción Hígado y músculo Disminución de HbA 1c 1.5 – 2.0% Niveles de insulina en plasma  Principales eventos adversos Trastornos GI Acidosis láctica (Raro) Efectos sobre el peso corporal  

20. Mecanismos antihiperglucémicos de la Metformina N England J Med 1996;334:574-79. Mecanismo Comentario Supresión de la producción hepática de glucosa Contribuye al efecto de disminución de la glucosa en el período posabsorción y posprandial Aumento la sensibilidad a la insulina en tejido muscular y adiposo Incremento en la formación de glucógeno y oxidación de glucosa Disminución en la oxidación de las grasas Aumento de la capacidad de unión de la Insulina a sus receptores, con incremento de la actividad Tirosina-quinasa Debido en parte a la reducción de la concentración de glucosa sanguínea

21. Biguanidas MUSCULO HIGADO METFORMINA AUMENTO DE CAPTACION DE GLUCOSA DISMINUCION PRODUCCION DE GLUCOSA

22. Tiazolidinedionas

24. Tiazolidinedionas (Glitazonas) Mecanismo de acción  Sensibilidad a insulina  Captación glucosa periférica  Salida de glucosa hepática Sitio de acción Grasa, músculo, hígado Disminución de HbA 1c 1.0 – 1.4% Niveles de insulina en plasma  Principales eventos adversos Edema, anemia Aumento de peso Eventos cardiacos Hepatotoxicidad Efectos sobre el peso corporal 

25. Inhibidores de alfa glucosidasa

27. Inhibidores de alfa glucosidasa Mecanismo de acción  absorción glucosa Intestinal Sitio de acción Intestino Disminución de HbA 1c 0.4 – 1.2% Niveles de insulina en plasma  Principales eventos adversos Flatulencia, diarrea Efectos sobre el peso corporal 

28. SULFONILUREAS

29. SULFONILUREAS 1ra GENERACION : CLOROPROPAMIDA 2da GENERACION : GLIBENCLAMIDA GLICLAZIDA GLIPIZIDA 3ra GENERACION : GLIMEPIRIDA

30. ESTIMULAN SECRECION INSULINA INSULINA OTROS EFECTOS PERIFERICOS SULFONILUREAS

31. SULFONILUREAS Drogas y preparados comerciales Droga Marcas Dosis Media Dosis máxima Presentación Clorpropamida Diabinese 125 – 250 mg 500 mg 250 mg Glibenclamida Euglucón Daonil Pira Glidanil 2,5 a 10 mg 20 mg 5 mg Glipizida Minodiab 2,5 a 15 20 5 mg Glicazida Diamicron Unava 80 a 160 mg 240 mg 80 mg Glimepirida Amaryl Endial 4 a 8 mg 12 mg 4 y 8 mg

32. Adapted from Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7 : 625-631 Sulfonilureas Mecanismo de acción secreción de insulina Sitio de acción Actúa directamente sobre células beta del páncreas Disminución de HbA 1c 1.5 – 2.0% Niveles de insulina en plasma Principales eventos adversos Hipoglucemia Aumento de peso Efectos sobre el peso corporal 

35. INCRETINAS

38. Alimento rico en Grasa y CH INSULINA MECANISMO DE ACCION DE LAS INCRETINAS GLUCEMIA INCRETINAS Cel L GLP-1 GIP

39. Alimento rico en Grasa y CH INCRETINAS INSULINA GLP-1 GIP DIPEPTIDASA IV Desactivación de las incretinas GLUCEMIA

41. Riesgos de los principales agentes antidiabéticos orales Adaptado de Rodbard y cols Endocr Pract 2009

46. Antes de pasar a Insulinas Repasamos finalmente

48. INSULINA

49. Insulinas disponibles Tipo Inicio de acción Pico máximo Duración Ultrarrápidas Aspart 10 -18 min 1-3h 3-5h Lispro 15 min 60 - 90 min 2-5h Rápida Rápida (regular) 10-30 min 1-4 h 5- 6 h Intermedias NPH 1-2 h 4-8 h 14-20h NPL (Lispro protamina) 1-2 h 6 h 14-20h Mezclas Aspart + Aspart protamina 15 min 16-20h Lispro + NPL 15 min 14-20h Rapida + NPH 30 min 2-8h 16-20 h Lentas/prolongadas Glargina 1-2 h Sin pico 2 4 -2 6 h Detemir 1-2 h Sin pico 16-20 h Análogos

50. Análogos de acción ultrarrápida (insulina aspart, insulina lispro) Insulina de acción rápida o regular Insulina de acción intermedia (isof ánica ) Análogos de acción prolongada (insulina glargina, insulina detemir) Curvas de acción de las insulinas Horas 0 2 4 6 8 Horas 0 2 4 6 8 Horas 0 2 4 6 8 Horas 0 2 4 6 8

51. Curvas de acción de las insulinas A spart, L ispro R egular NPH G largina, D etemir Insulina retardada

53. DM tipo 1: Podrían ser útiles en pacientes con hipoglucemias frecuentes o cuando se considera importante flexibilizar su administración en relación a las comidas. Se necesitan estudios que aporten datos sobre el beneficio y seguridad a largo plazo de estos análogos, así como más información acerca de su uso en niños, embarazadas y ancianos. DM tipo 2: Debido a los discretos beneficios mostrados en este grupo de pacientes, ya que la insulina se suele asociar a antidiabéticos orales, su uso rutinario no está justificado. Además queda por establecer el efecto a largo plazo en la incidencia de complicaciones micro y macrovasculares. Se considera la insulina lispro o aspart (en función del paciente) de elección en el tratamiento de la diabetes tipo 1 . ? Análogos de acción rápida

56. Curvas de acción de las insulinas Finalmente, recordamos y repasamos A spart, L ispro R egular NPH G largina, D etemir Insulina retardada

57. Muchas Gracias!