Journée d'information des fabricants de dispositifs médicaux, 31 janvier 2014 - Haute Autorité de Santé (HAS)

1. Attentes de la
CNEDiMTS en matière
de données cliniques
E.Baumelou-Torck, MD
1

2. Les spécificités des Dispositifs médicaux
 Hétérogénéité:
- De dispositifs implantables sophistiqués
- Aux pansements, lits médicalisés
- Et aux logiciels et robots chirurgicaux
1.Évolution technologique rapide
2.Nombre de patients souvent faible
3.L’expérience et la maîtrise de la technique
comptent : apprentissage
4.Plateau technique et aspects organisationnels

3. Particularités de l’évaluation des DM
 Tt de référence souvent non évalué
(pansements)
 Critères de jugement à long terme
(descellement d’une prothèse..)
 Innovations incrémentales :
- Les études disponibles portent sur des versions
antérieures
- Plusieurs versions dans la même étude
- Le DM testé n’est plus disponible en fin d’étude

4. Critères de l’avis
Définition de l’indication
Service Attendu / Rendu
Comparateur
Amélioration du SA/SR par rapport à ce
comparateur (1 à 5)
 Population cible
 Données manquantes  EPI éventuelle





5. Des preuves scientifiques sont indispensables
« Trials are needed before new devices are used in routine
practice in Europe (BMJ 2013) »
 Plan de développement clinique  Importance de protocoliser dès le
premier patient
 Etudes cliniques adaptées à la phase de développement et à l’indication
revendiquée
- 1 Faisabilité: choix du critère et du seuil d’efficacité, mise au point de la
technique
- 2 Efficacité /tolérance dans l’indication requise
 L’absence d’études :
- Correspond à des mauvaises habitudes
- N’est pas éthique

6. Quel est le bon moment dans la vie d’un DM pour
procéder à son évaluation clinique ?

essai trop précoce peut ne pas refléter les réelles
performances du DM
 évaluation défavorable = technique mal maîtrisée plutôt que
réelle inefficacité

évaluation trop tardive
 utilisation de DM ou de technologies de santé sans preuve de
leur efficacité
 difficile de faire adhérer les médecins à un protocole d’étude,
car une technique déjà utilisée est souvent empiriquement
considérée comme efficace.

évolutions techniques et applicatives au cours
du
temps, susceptibles d’invalider
l’évaluation initiale

7. Service attendu / rendu
 Le DM répond-il à un besoin clinique identifié?
 SA/SR évalué dans chaque indication
 Sur:
- Effet thérapeutique (critères cliniques +++)
- Effets indésirables et risques (DM et sa pose)
- Place dans la stratégie thérapeutique (autres stratégies
validées ou autres DM)
- Gravité de la pathologie ou du handicap
- Intérêt de santé publique (fardeau, impact du DM)

8. Données cliniques pour juger du SA/SR
 au minimum registres internationaux
exhaustifs et avec recul suffisant
 Etudes non spécifiques
 Etudes spécifiques:
1. Étude(s) de faisabilité
2. Étude(s) pour la démonstration du bénéfice clinique
Qualité méthodologique requise ++
Cohérence entre critère de bénéfice clinique, population
étudiée et indication requise ++

9. Amélioration du Service Attendu
(ASA)/rendu (ASR)

Essais prospectifs randomisés en groupes
parallèles

Comparateur pertinent et validé
-

Stratégie de référence/ autre DM inscrit/ absence d’alternative
Amélioration portant sur
- Critères cliniques objectifs (mortalité, morbidité, handicap) +++
- Handicap: impact sur déficience clinique, déficit fonctionnel,
participation sociale
- Commodité d’emploi avec bénéfice pour le patient
- Qualité de vie des patients
L’ASA/ASR est jugé sur la qualité et la quantité d’effet.

10. Evaluation des données par la CNEDIMTS
 Selon protocole initial
 Avec plan d’analyse prévu a priori
 Informations sur la conduite de l’étude
(assurance qualité)
 Gestion des perdus de vue
 Résultats bruts positifs et négatifs
fournis dans rapport d’étude
 Éventuelle(s) publication(s)

11. Critères d’inclusion et d’exclusion
 Précisent
- Les formes cliniques de la pathologie ou du
handicap (déficience clinique, déficit fonctionnel,
impact sur participation sociale)
-Les caractéristiques des patients
 Doivent correspondre
- Aux indications revendiquées
- Aux caractéristiques des patients chez lesquels le
DM sera utilisé en pratique courante

12. Choix du traitement de contrôle
 Le traitement de référence
- Validation scientifique ou preuves de l’utilisation en
routine (recommandations)
-DM, chirurgie, autre intervention, médicament…
 Censé donner les meilleurs résultats chez
les patients éligibles dans l’essai
 Eviter de choisir un traitement contrôle
non optimal

13. Critère de jugement principal

Un et un seul, en conformité avec l’objectif principal

Clinique, pertinent, validé, le plus robuste possible

Cohérent avec l’effet thérapeutique revendiqué

Parfaitement défini dans le protocole

Attention aux critères« intermédiaires » (acceptables
si leur corrélation avec des critères robustes a été
prouvée)

14. Population éligible et recrutement
 faible taille de la population éligible
 essai classique en groupes parallèles parfois difficile
à mettre en place en raison de sa complexité et de
son cout.
̂
 choix de la population étudiée ++ important
- sélection trop stricte: le rapport bénéfice/risque pour le
dispositif sera optimisé, mais la validité externe sera
plus limitée.
- sélection plus large  recrutement plus facile et
possibilité de généralisation des résultats, mais
risque d’échouer à cibler la population la plus
susceptible de tirer bénéfice du nouveau traitement.

15. Acceptabilité

En l’absence de consentement des patients, la faisabilité
de l’étude est remise en cause.

les patients comme les chirurgiens peuvent préférer une
intervention donnée, et refuser de participer à l’essai.

Certains patients préfèrent choisir un type d’intervention,
et refusent la randomisation.

La diffusion de la technique peut également etre une
̂
source de difficultés pour convaincre les patients de
participer à une étude clinique.

Des questions d’acceptabilité peuvent se poser également
à l’opérateur, s’il est intimement persuadé que la
technique qu’il a l’habitude de pratiquer constitue la
meilleure stratégie.

16. Courbe d’apprentissage

La variabilité de l’effet du traitement selon le
niveau d’expertise de l’opérateur doit etre évaluée.
̂
- Ex: essais comparant angioplastie et thrombolyse dans le
traitement de l’infarctus du myocarde.

L’évaluation doit donc intégrer l’effet de
l’apprentissage, par exemple en enregistrant la
formation et l’expérience

Le volume d’activité doit aussi etre pris en compte
̂
dans l’évaluation d’une nouvelle technologie.
- près de 70% des études retrouvent une association significative
entre résultats cliniques favorables et volume d’activité du
praticien

17. Qualité méthodologique des essais contrôlés
randomisés

Biais de sélection: randomisation, aveugle

Biais de performance: tenir compte de
l’expertise de l’équipe, du volume d’actes

Biais d’attrition: différence dans le suivi des
patients / aveugle

Biais d’évaluation (de mesure): différence dans
les modalités d’évaluation du critère de
jugement / aveugle, comité indépendant
d’adjudication

18. Les essais contrôlés randomisés

Pour obtenir des preuves
fiables

Les autres types d ’étude:
- Biaisées
- Donc justifier de la méthodologie
choisie

19. Autres types d’études contrôlées randomisées (1)
- Essais basés sur l’expertise:
•
Randomisation des patients auprès du praticien qui réalise
la procédure
- « tracker trial design »:
•
Modifications (technique, du DM) autorisées au cours de
l’essai
- Essais en « cluster »:
•
Randomisation de groupes d’individus (établissements)
- Plan de « Zelen »

20. Plan de « Zelen»
Étude observationnelle
Information du patient
Randomisation
A
Consentement
Intervention
B
Traitement de référence

21. Autres types d’études contrôlées randomisées (2)
 Pour limiter le nombre de sujets nécessaires
- Périodes on-off (le sujet est son propre témoin)
- Schémas triangulaires ou bayésiens
 Pour raisons éthiques
- Cross-over
- Comparaisons de périodes (non éthique de ne pas
proposer le nouveau Tt à tous)

22. Autres types d’études contrôlées
 Études comparatives
- Prospectives observationnelles non randomisées
- Avec groupe contrôle historique / avant-après
- Rétrospectives avec témoins appariés
 Par définition biaisées
- La différence n’est pas le fait du DM seul, mais due à
d’autres facteurs associés, qu’il faut
systématiquement analyser et discuter
- Représentativité des centres, opérateurs, patients ?

23. Biais d’analyse

comparaisons multiples inflation risque alpha

Analyses en sous-groupes à prévoir et à justifier a
priori / à confirmer par la suite

Essais de supériorité: analyse en ITT

Essais de non-infériorité ou d’équivalence: analyse
en PP

Borne de non infériorité: fixée a priori, pertinente
cliniquement

24. http:// clinicaltrials.gov
 Randomized study of Provent versus
sham device to treat obstructive sleep
apnea (AERO)
 2008-2010
 Primary endpoint:
- Comparison of difference in AHI at one-week in-lab
polysomnography between device-on and device-off
nights, controlling for sleep position (supine vs nonsupine)

25. Conclusion
 Un développement clinique bien conduit :
- Dans l’intérêt des patients et de la firme
- Les études cliniques ne retardent pas la mise sur le
marché (New England J Med 2012)
 L’utilisation d’une technologie non validée
- Soulève un problème éthique
- Fait courir des risques injustifiés aux patients
- Toute équipe doit éviter d’exploiter l’espoir des
patients en testant une nouvelle technologie de
manière inappropriée (Francis Moore Ethical problems special to
surgery. Arch Surg 2000; 135: 14-16)