2. Introducción
Termino colectivo para referirse a un
conjunto de proteínas del plasma y la
membrana celular
Inmunidad Humoral – Inmunidad Innata
Consta de varias proteínas plasmáticas
que se activan por microorganismos (tres
vías)
Función crítica de la defensa del individuo
(destrucción e inflamación)
Inactivas en ausencia de actividad
inmunológica
3. Introducción
• Componente termolábil
complementaba la función lítica
de los anticuerpos (componente
termoestable)
JULES BORDER: PREMIO NOBEL 1919
DEMOSTRO QUE EL COMPLEMENTO ES BACTERIOLITICO
Y COMO PARTICIPABA EN LAS REACCIONES HEMOLITICAS
4. Sistema del Complemento
Esta formado por un gran numero de proteínas plasmáticas, que
reaccionan unas con otras para opsonizar agentes patógenos e inducir
una serie de respuestas inflamatorias que ayudan a luchar contra la
infección
Es uno de los principales mecanismos efectores de la inmunidad humoral
y de la inmunidad innata.
En conjunto esta compuesto de 37 proteínas:
* 13 del circuito de activación.
* 7 del sistema de control.
* 10 que son moléculas receptoras a las moléculas que surgen del
sistema de activación.
5. Funciones del Complemento
1. Destruyen bacterias y células por acción sobre
sus membranas.
2. Atrae PMN al lugar de la agresión.
3. Actúa como opsonina para los fagocitos.
4. Activa a los fagocitos y a los LNK.
5. Induce la liberación de mediadores de la
inflamación.
6. Activa a los LB para la producción de anticuerpos.
7. Procesa e inactiva complejos Ag-Ac.
8. Coadyuva en la limpieza de células apoptóticas.
6. Funciones del Complemento
Lisis celular - MAC
Opsonización - C3b
Generación de fragmentos
proteicos (INFLAMACION)
Regular actividad biológica
C3a y C5a
9. Características
Proteólisis Secuencial de
Proteínas
Enlaces covalentes a las
superficies microbianas o a
anticuerpos unidos a
microorganismos
Es inhibida su actividad por
proteínas reguladoras que están
presentes en las células del
huésped
Proteínas séricas y de
superficie celular.
Interactúan entre ellas y con
otras moléculas del sistema
inmunitario de una forma
regulada.
Inactivas en condiciones
normales.
10. Características
◦ Proteólisis secuencial para generar cimógenos:
◦ Proteínas + Proteasas = Cimógenos (enzimas con actividad proteolítica)
◦ Cascada enzimática → amplificación.
◦ Productos de activación
se unen a superficie del
microorganismo o anticuerpos y/o
antígenos fijados a esta.
11. Características
• Inactivos en fase líquida o activas transitoriamente (segundos)
• Activación estable al unirse a microorganismos o Anticuerpos, o tejidos
en que el complemento esta activado = seguridad.
• Inhibición por proteínas reguladoras de células del huésped ausentes
en los microorganismos.
13. Nomenclatura
◦ Productos proteolíticos de cada proteína del complemento se identifican
por sufijos en minúsculas:
◦ a = producto más pequeño.
◦ b = producto más grande.
◦ Isotipo = 5 tipos de anticuerpos, determinado por la cadena pesada.
14. Vías de Activación del
Complemento
• Clásica: Ab-Ag. Primera
descubierta. Humoral.
• Alternativa: superficie de
microorganismos. Más antigua.
Innata.
• Lectina: Lectina plasmática -
Manosa. Innata.
15. Vías de Activación del
ComplementoTodas generan activación de
complejos enzimáticos que
escinden C3.
Difieren en como se sintetiza C3b;
secuencia común después de escisión
de C5.
16.
17. Vías de activación del
Complemento
◦ Acontecimiento central = proteólisis de C3 para generar productos
biológicamente activos.
◦ Unión de C3b a microorganismo.
◦ Depende de dos complejos proteolíticos
◦ C3 y C5 convertasa.
◦ Pasos: desde la escisión de C3 hasta la formación de complejo
proteínico que lisa células.
18.
19. Complemento
Toda función biológica del sistema depende de la escisión
de C3
◦ Receptores para C3b en leucocitos: fagocitosis.
◦ Estimula inflamación.
◦ C5 convertasa: inflamación y formación de poro
20. SISTEMA DE COMPLEMENTO
VIA CLASICA
VIA MB-LECTINAS
VIA ALTERNATIVA
ACTIVACION DEL
COMPLEMENTO
RECLUTAMIENTO
DE CEL INFLAMATORIAS
OPSONIZACION
DE AGENTES
PATOGENOS
MUERTE DE LOS
AGENTES
MICROBIANOS
21. SISTEMA DE COMPLEMENTO
VIA CLASICA VIA MB-LECTINAS VIA ALTERNATIVA
(C4a)
C3a, C5a C3b
COMPLEJO FINAL
C5b
C6
C7
C8
C9
COMPLEJOS AG-AC
LECTINA FIJADORA DE
MANOSA EN LA SUP DE
LOS AGENTES PAT.
SUPERFICIE DE LOS
AGENTES PATOGENOS
C1q, C1r, C1s, C4, C2
MBL, MASP 1, MASP2
C4, C2
C3
B
BD
C3 CONVERTASA
Janeway C, Traver P, Walport M, Shlomchik M. Inmunobiologia. 2ª edición. Cap.2
22. Vía Alterna
PROTEINAS ESTRUCTURA FUNCION
C3 185 KD C3b se une a la superficie
del MO, donde actúa como
opsonina y como
componente de la C3 y C5
convertasa.
C3a estimula la
inflamación
FACTOR B MONOMERO 93
KD
Bb es una serina proteasa
y la enzima activa de las
C3 y C5 convertasas
FACTOR D MONOMERO
25KD
Serina proteasa plasmática
que escinde el factor B
cuando se une a C3b
PROPERDINA CUATRO
SUBUNIDADES
DE 56 KD
Estabiliza las C3
convertasas (C3b Bb) en
las superficies
microbianas.
23. Vía Alterna
◦Activación basal de C3: escisión constante
a tasas bajas.
◦C3 contiene enlace Tioester reactivo
oculto.
◦C3 + grupos amino o hidroxilo (célula) →
enlaces → Escinden → Despliega dominio
y el enlace tioester interno de C3
INESTABLE.
◦Unión estable de C3b a superficies
microbianas sin anticuerpos.
24. Vía alterna
Escisión C3 → cambio
conformacional
◦ Extrusión Tioéster = expone sitio de
unión para proteína plasmática “Factor
B”
◦ Factor B + Factor D = Escisión Factor B
→
◦ Fragmento Ba (pequeño):
◦ Fragmento Bb unido a C3b =
complejo C3bBb = C3 convertasa de
la vía alterna → Escindir más C3 =
amplificación (vía alterna y clásica).
25. Vía alterna
◦La activación se da en superficie de
microorganismos, y no en células de
mamíferos.
◦ Si esto ocurre → degrada rápidamente.
Interviene proteínas reguladoras para terminar
la reacción (no en microorganismos).
◦ Properdina: puede unirse a C3bBb → estabiliza
(microorganismos > células huésped)
26. Vía alterna
Algunas moléculas
de C3b + C3bBb
→ C3bBb3b = C5
Convertasa de la
vía alterna →
Escinden C5 →
Inicia pasos
finales de la
activación del
complemento.
28. Vía Clásica
C1: complejo proteínico
multimérico
◦Subunidades:
◦ C1q = Exámero,
se une a anticuerpos.
◦ C1r, C1s = proteasas,
tetrámero.
29. Vía Clásica
C1q → Reconocimiento de molécula
◦ Une a porción Fc de cadenas pesadas μ y
algunas γ.
◦ Cadena pesada une un C1q
◦ C1q debe unirse a 2 cadenas pesadas para
activarse.
30. Vía Clásica
IgG: 1 región Fc → se necesita varias
para unión de C1q (antigeno multivalente).
◦ IgG3 e IgG1 = Activadores
mas eficientes.
Activación
del
complement
o
31. Vía Clásica
IgM libre = pentamérica, regiones Fc inaccesible para C1q.
IgM + Antígeno = expone sitios de unión de Fc → Puede unir 2
moléculas de C1q = Más Eficiente = Anticuerpo de unión a
complemento.
Activación
del
compleme
nto
32. Vía Clásica
C1q + Fc de IgG o IgM → Activa C1r →
C1s → C4
C4b C4a
Tioéster → enlace covalente con
complejos Ag-Ab o superficie celular +
Ab.
33. Vía Clásica
C2 → Escinde → C2b + C4b
↑ = C4bC2b
C1s C3 convertasa
de la vía clásica
+
C3b ← Escisión ← C3
C4b → unión.
C2b → proteólisis.
Puede unir a Factor B → Mas
C3 convertasa (Vía alterna)
34. Vía Clásica
Analogía de pasos iniciales:
◦ C4 C3
◦ C2 Factor B
Algunas moléculas de C3b de Vía Clásica +
convertasa → C4b2b3b = C5 Convertasa.
Escinde el C5 → Pasos finales de la activación.
35. Vía Clásica: Variante
Infecciones Neumocócicas.
◦ Independiente de Ab
◦ Macrófagos de Bazo: Expresan Lectina tipo C en superficie celular =
SIGN-R1
◦ Reconoce polisacárido del Neumococo
◦ Puede unirse a C1q →
◦ Activación de vía clásica.
◦ Revestimiento del polisacarudo Neumococico con C3b
36. Vía de la Lectina
Lectinas:
◦Familia de moléculas ligadoras de hidratos
de carbono dependientes de calcio.
◦Expresadas sobre membranas de
macrófagos, células dendríticas y otros
leucocitos.
◦Receptor de Monosa, Dectina 1
37. Vía de la Lectina
Activación del complemento:
◦Unión de polisacáridos a lectinas
circulantes sin anticuerpos.
◦ Lectina Fijadora de Manosa (MBL)
◦ Lectinas que reconocen N-
acetilglucosamina (Ficolinas, familia de las
colectinas), similares a C1q.
38. Vía de la Lectina
MBL une Residuos de manosa
polilisac
Proteasas de serina asociadas a MBL (MASP): 1-3
Oligomeros de orden elevado se unen
a MASP 2 y 3 → complejo
Tetramérico similar a C1r y C1s.
MASP-2 → Escinde
C4 y C2.
39. Pasos finales de la Activación
del complemento
C5 convertasas generadas inician activación de
componentes finales → Formación del Complejo
de Ataque de Membrana (CAM).
Proteínas
relacionadas
estructuralment
e sin actividad
enzimática.
40. SISTEMA DE COMPLEMENTO
PASOS FINALES
PROTEINA ESTRUCTURA FUNCION
C5 DIMERO 190KD C5b inicia el ensamblaje
de CAM
C6 MONOMERO 110KD Componente del CAM, se
une a C5b y acepta C7
C7 MONOMERO 100KD Componente del CAM, se
une a C5b, 6 y se inserta
en la membrana lipidica.
C8 TRIMERO 155KD Componente del CAM, se
une a C5b, 6, 7 e inicia
la unión y polimerización
de C9.
C9 MONOMERO 79 KD Componente del CAM, se
une a C5b, 6, 7,8, se
polimeriza para formar
poros de membrana.
41. C8 = 3 cadenas: C5b, 6,7,8. Doble capa lipídica.
C5b,6,7,8 insertado de manera estable = C5b-8
Capacidad limitada para lisar: + C9 polimerisa → poros.
INFLAMACIÓN
LISIS
CELULAR
45. Receptores para las proteínas
del complemento
CRIg = Receptor de complemento para la familia
de las inmunoglobulinas.
◦ Superficie de macrófagos hepáticos.
◦ Une: C3b e iC3b.
◦ Eliminación de bacterias opsonizados.
SIGN-R1 = Lectina tipo C
◦ Superficie celular de macrófagos.
◦ Une: polisacáridos neumocócicos, C1q.
◦ Activación eficiente de la vía clásica, sin Abs
◦ Opsonización y eliminación de Neumococos.
46. Regulación de la activación del
complemento
Evita
activación en
células
normales.
Limita duración
de activación.
Codificado por
genes
homólogos
47. SISTEMA DE COMPLEMENTO
REGULACION DE LA ACTIVACION
La cascada y estabilidad de las proteínas del complemento
están reguladas para evitar que se activen en las células normales del
huésped y limitar su duración, incluso en las células bacterianas y los
complejos antigeno-anticuerpo.
49. Ejemplos de patologias
relacionadas
Edema Angio-neurótico hereditario:
◦ Autosómica dominante.
◦ Deficiencia de C1 INH: < 20% del normal
◦ Afección de piel y mucosas.
◦ Mediadores: Cinina C2 y Bradicinina.
Hemoglobinuria paroxistica nocturna
◦ Deficiencia de Factor Desacelerador (DAF) y CD59
◦ Activación del complemento en eritrocitos.
51. Evasión del complemento por
microorganismos
◦ Paredes gruesas (gram negativas, hongos)
◦ Atrayendo proteínas reguladoras del
complemento (H), VIH DAF y CD59.
◦ Síntesis de proteínas simuladoras,
reguladoras de complemento:
◦ E. colli: proteía de unión a C1b
◦ S. aereus: proteína SCIN (inhinidor estafilococico del complemento) Vs C3
convertasa…
◦ Inhibición por productos génicos.
52. SISTEMA DE COMPLEMENTO
◦ FUNCIONES Y MOLECULAS QUE PARTICIPAN:
A) DESTRUCCION DE MICROORGANISMOS
OPSONIZACION
QUIMIOTAXIS,
ACTIVACION DE CELULAS
LISIS DE BACTERIAS Y
CELULAS
C3b, C3bi, C1q, MBL
C5a>C3a>C4a
C5b C9
53. SISTEMA DE COMPLEMENTO
B) PUENTE ENTRE LA INMUNIDAD INNATA Y
ADQUIRIDA.
AUMENTA LA
PRODUCCION DE AC
POR EL LB
C3d/CD21
54. SISTEMA DE COMPLEMENTO
C) ELIMINACION DE COMPLEJOS INMUNES
Y CELULAS APOPTOTICAS:
FAVORECE EL
TRANSPORTE E
INACTIVACION DE
COMPLEJOS INMUNES
C1q, C4b, C3b / Cr1