Avril 2010

1. DMLA atrophique : les essais en cours
Dr JF. Girmens
Service d’ophtalmologie / CIC503
CHNO des Quinze-Vingts

2. Laser
1982 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
Senile Macular Macular TAP, VIP VISION MARINA
Degeneration Photocoagulation ANCHOR
study
Study PIER
FOCUS
SAILOR ...

3. DMLA atrophique : le parent pauvre ?

4. DMLA atrophique : le parent pauvre ?

5. DMLA atrophique : le parent pauvre ?

7. Pourtant…
• La forme la plus fréquente
– 3.5% de lapopulation >75 ans
• Anti-VEGF transforment formes exsudatives
en formes atrophiques !

8. PROBLÉMATIQUES…

9. Modèle ?
• Pas de modèle in-vitro pour tester les
nouveaux médicaments
• Pas de modèle animal de DMLA
– Macula n’est présente que chez primates et
oiseaux
• Certaines colonies de singes développent des drusens
– Quelques modèles animaux…
• …aucun ne reproduit la complexité de la maladie
humaine

10. Critères d’évaluation ?
• Le plus évident = acuité visuelle

11. Critères de « substitution »
• Prévention de la transformation atrophique en
exsudative
Anecortave acetate
Echec... Mais démontre la faisabilité de telles études
• Réduction du nombre de retraitements anti-
VEGF
En supposant qu’un traitement contre la DMLA
atrophique peut également affecter les
mécanismes sous-jacent pour la
néovascularisation

12. Critères de « substitution »
• Surface et volume des drusens
– Modification du volume des drusen
• Rétinophotographies
• Intérêt des SD-OCT pour le volume ?
• Surface d’atrophie géographique

13. Quelle voie cibler ?
• Emergence de plusieurs stratégies :
– Préserver les photorécepteurs et l’EP
• Neuroprotection
• Interagir avec le cycle visuel
– Prévenir des dommages oxydatifs
– Suppression de l’inflammation

14. Indépendamment des mécanismes de la DMLA,
tout traitement pouvant
préserver les photorécepteurs et l’EP
devrait pouvoir préserver la vision…

15. Préserver les photorécepteurs
NEUROPROTECTION

16. Protéger contre l’ischémie ?
• Trimetazidine (Vastarel) [PO]
– France-DMLA : « tendance » au ralentissement du
développement de l’atrophie
• Alprostadil = prostaglandin E1 (PGE1) [IV]
– Vasodilatateur
– Etude de phase III arrêtée
Nombre de patients initialement prévus insuffisant…

17. « Ciliary Neurotrophic Factor » (CNTF)
• Facteur neurotrophique
• Dispositif à libération prolongée
– 1 an au moins

18. Rat S334ter-3) Chien Rcd1
A : œil non traité
B : cellules non transfectées (NCT-200) A : ECT-CNTF
C: cellules transferctées (NCT-201) B : œil non traité
Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002;43:3292-3298

19. NT-501
• Phase II
– randomisée, double-insu, contrôlée (inj. Simulée)
– 51 patients (2 doses)
http://www.ophthalmologysummit.com/presentations/Neurotech.pdf

20. NT-501
• Phase II
– randomisée, double-insu, contrôlée (inj. Simulée)
– 51 patients (2 doses)
http://www.ophthalmologysummit.com/presentations/Neurotech.pdf

21. NT-501
http://www.ophthalmologysummit.com/presentations/Neurotech.pdf

22. Brimonidine (implant intra-vitréen)
– Ph II
– 95 patients, atrophie géographique

23. Préserver l’EP
INTERFERER AVEC LE CYCLE VISUEL

25. Fenretinide (Sirion Therapeutics) [PO]
• N-(4-hydroxyphenyl) retinamide
– Retinoïde synthétique
• Liaison aux retinol-binding protein
– Empêche l’accumulation et l’absorption du retinol par l’EP
– Régulation négative du métabolisme des photorécepteurs
• Diminution de 60% de l’accumulation de A2E
• Phase II
– Bien toléré (300 ou 100mg / jour)
– Diminution de l’augmentation des plages d’atrophie
• 22.7% vs 41.6%
• Ce d’autant que les lésions initiales sont de petites taille

26. ACU-4429 (Acucela) [PO]
• Molécule non rétinoïde
– Modulateur de RPE 65
• Ralentissement conversion all-transretinol -> 11-cis-
retinal
• Ralentissement du cycle visuel dans les
photorécepteurs
• Diminution de l’accumulation de A2E
• Phase 1
– Bien toléré
• Phase II en cours
– 84 patients, atrophie géographique

27. Composition des drusen
• communs avec dépôts observés dans
– Athérosclérose
– Glomérulonéphrite
membranoproliférative type II
– Maladie d’Alzheimer
– Protéines amyloïdes
– Apolipoprotein E
– Vitronectin
– Chaines légères d’Ig
– Protéines du complément
– Aβ-peptide (Alzheimer)

28. RN6G (Pfizer) [IV]
• Anticorps anti-amyloide β
Vision Res. 2008 Feb;48(3):339-45. Epub 2007 Sep 20.
• Phase I (une seule administration) en cours
• Phase Ib (administration répétées) à venir
– DMLA atrophique (n’atteignant pas la fovea)

29. STRESS OXYDATIF

30. Théorie du stress oxydatif
• Rétine âgée = multiples conditions pour subir un stress
oxydatif
– Exposition à la lumière / O2
– Perte des mécanismes de défense
• contre les radicaux libres (melanine)
• pigments protecteurs (luteine)
– Accumulation de lipofuscine / chromophore A2E
• Apoptose des cellules de l’EP sous l’influence de la lumière ->
dégénérescence des PR
– Activation de la cascade du complément
• Prédisposition génétique
– Association éventuelle avec d’autres facteurs de risque
• Tabagisme
• … rôle protecteur des antioxydants (AREDS)

31. • 4000 participants randomisés :
– Lutéine : 10 mg + Zeaxanthine 2 mg
– DHA : 350 mg + EPA 650 mg
– Les deux
– Placebo
± seconde randomisation : formules « AREDS1 »
Vit. C Vit. E ß carot. Zinc Cuivre
1 15 mg 80 mg
2 0 80 mg
500 mg 400 UI 2 mg
3 0 25 mg
4 15 mg 25 mg

32. OT-551 (Othera) [TOP]
• Prodrogue lipophile 4-cyclopropanoyloxy- 1-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine HCl
– pénétration trans-cornéenne
– Convertie en TEMPOL-H (TP-H)
• Anti-radicaux libres
– activation du facteur de transcription Nrf2
• Autres propriétés :
– Anti-inflammatoire
– Anti-angiogénique
– Neuro-protecteur
• Phase II « OMEGA »
– Atrophie géographique
… arrêtée au bout de 18 mois (manque d’efficacité)

33. OT-551 (Othera) [TOP]
• Prodrogue lipophile 4-cyclopropanoyloxy- 1-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine HCl
– pénétration trans-cornéenne
– Convertie en TEMPOL-H (TP-H)
• Anti-radicaux libres
– activation du facteur de transcription Nrf2
• Autres propriétés :
– Anti-inflammatoire
– Anti-angiogénique
– Neuro-protecteur
• Phase I/II (NEI)
– Résultats favorables (10 patients, atrophie géo.) ?
• +0.2 lettres vs -11.3 lettres

34. AL-8309B/Tandospirone (Alcon) [TOP]
• Agoniste sélectif de la sérotonine 1A
– Sediel® : anxiolytique et antidépresseur
• Protecteur contre stress oxydatif
– Voie de survie Mek/Erk
• Induit une résistance accrue au stress oxydatif
• Induit l’expression de protéines anti-apoptotiques
• Phase III « GATE »
– Atrophie géographique
– Recrutement terminé, en cours de suivi (24 mois)

35. LUTTER CONTRE L’INFLAMMATION

37. Facteur H
• Inhibiteur de la voie alterne du complément
– Liaison à CRP

38. Complément et GNMP II
Membranoproliferative Glomerulonephritis Type II
(Dense Deposit Disease): An Update.
J Am Soc Nephrol. 2005 May;16(5):1392-403

39. Complément et drusen
Complement activation and inflammatory
processes in Drusen formation and age
related macular degeneration.
Johnson LV et al.
Exp Eye Res. 2001 Dec;73(6):887-96

40. POT-4/Compstatin (Potentia) [gel intravit.]
• Liaison à la fraction C3 du complément
– Bloque isomérisation en C3a et C3b
• Phase I [ASaP] terminée
– Bonne tolérance

41. POT-4/Compstatin (Potentia) [gel intravit.]
• Liaison à la fraction C3 du complément
– Bloque isomérisation en C3a et C3b
• Phase I [ASaP] terminée
– Bonne tolérance
• A suivre…

42. Autres inhibiteurs du complément
• Eculizumab [IV]
– Anticorps monoclonal anti-C5
• Soliris® : traitement de l’hémoglobinurie paroxystique
nocturne
– Phase II / DMLA atrophique « COMPLETE Study »
• Ophthotech's ARC-1905 [Intra-vitréen]
– Aptamer anti-C5
– Phase I x2 en cours
• DMLA exsudative (+ ranibizumab)
• DMLA atrophique
• FCFD4514S (Genentech/Roche) [Intra-vitréen]
– Anticorps anti-facteur D
– Phase Ia / atrophie géographique en cours

43. Autres inhibiteurs du complément
• Préclinique
– Taligen Therapeutics
• TT30 (analogue facteur H)
• TA106 (anticorps anti-facteur B)
– Jerini Ophthalmic JPE1375
• Antagoniste du récepteur au C5a
– Ophterion
• Analogue facteur H

44. Anti-inflammatoires / Immuno-modulateurs
• Glatiramer acetate/Copaxone® [Sous-Cut]
– SEP : Réduction de la fréquence des poussées
8 yeux/4 patients vs 4yeux/patients

45. Anti-inflammatoires / Immuno-modulateurs
• Glatiramer acetate/Copaxone® [Sous-Cut]
– SEP : Réduction de la fréquence des poussées
• En cours (30 patients chacune) :
– Phase I (The New York Eye & Ear Infirmary)
– Phase II/III (Kaplan Medical Center)

46. Anti-inflammatoires / Immuno-modulateurs
• Sirolimus/Rapamycine [Sous-conj]
– Macrolide immuno-suppresseur
• Prévention rejet de greffe, cardiologie (stents)
• Inhibiteur de m-TOR
– Développé dans OMD et DMLA néovasculaire
– Phase I/II dans DMLA atrophique (NEI) en cours

47. CONCLUSION

48. • Nombreuses nouvelles voies…
– Plusieurs années de développement nécessaires

49. • Nombreuses nouvelles voies…
– Plusieurs années de développement nécessaires
• Au stade d’atrophie géographique centrale
– Régénération ?
• Cellules souches

50. • Nombreuses nouvelles voies…
– Plusieurs années de développement nécessaires
• Au stade d’atrophie géographique centrale
– Régénération ?
– Suppléance et rééducation
• Réalité augmentée

51. • Nombreuses nouvelles voies…
– Plusieurs années de développement nécessaires
• Au stade d’atrophie géographique centrale
– Régénération ?
– Suppléance et rééducation
• Rétine artificielle ?