1. Pathogenesis of type 1 diabetes mellitus
Authors
George S Eisenbarth, MD, PhD
David K McCulloch, MD
Section Editor
David M Nathan, MD
Deputy Editor
Jean E Mulder, MD
Disclosures
All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is
complete.
Literature review current through: Feb 2012. | This topic last updated: nov 22, 2010.
INTRODUCTION — Type 1A diabetes mellitus results from autoimmune destruction of the insulin-
producing beta cells in the islets of Langerhans [1]. This process occurs in genetically susceptible
subjects, is probably triggered by one or more environmental agents, and usually progresses over
many months or years during which the subject is asymptomatic and euglycemic. Thus, genetic
markers for type 1A diabetes are present from birth, immune markers are detectable after the onset
of the autoimmune process, and metabolic markers can be detected with sensitive tests once
enough ß-cell damage has occurred, but before the onset of symptomatic hyperglycemia [2]. This
long latent period is a reflection of the large number of functioning beta cells that must be lost
before hyperglycemia occurs (figure 1). Type 1B diabetes mellitus refers to non-autoimmune islet
destruction (Type 1B diabetes). (See "Classification of diabetes mellitus and genetic diabetic
syndromes".)
The pathogenesis of type 1A diabetes is quite different from that of type 2 diabetes mellitus, in
which both decreased insulin release (not on an autoimmune basis) and insulin resistance play an
important role. Genome wide association studies indicate that type 1 and type 2 diabetes genetic
loci do not overlap, although inflammation (eg, interleukin-1 mediated) may play a role in islet beta
cell loss in both types [3]. (See "Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus".)
The pathogenesis of type 1 diabetes mellitus will be reviewed here. The diagnosis and
management of type 1 diabetes are discussed separately. (See "Epidemiology, presentation, and
diagnosis of type 1 diabetes mellitus in children and adolescents" and "Prevention of type 1
diabetes mellitus" and "Management of type 1 diabetes mellitus in children and
adolescents" and "Associated autoimmune diseases in children and adolescents with type 1
diabetes mellitus".)
GENETIC SUSCEPTIBILITY — Polymorphisms of multiple genes are reported to influence the risk
of type 1A diabetes (including, HLA-DQalpha, HLA-DQbeta, HLA-DR, preproinsulin, the PTPN22
gene, CTLA-4, interferon-induced helicase, IL2 receptor (CD25), a lectin-like gene (KIA0035),
ERBB3e, and undefined gene at 12q) [4-10]. A meta-analysis of data from genome-wide
association studies confirmed the above associations and identified four additional risk loci
(BACH2, PRKCQ, CTSH, C1QTNF6) associated with an increased risk of type 1 diabetes [11].
In addition, some loci conferring shared risk for celiac disease (RGS1, IL18RAP, CCR5, TAGAP,
SH2B3, PTPN2) have been identified [12]. Most loci have small effects, and the variants studied are
common. The CCR5 association is of interest in that a 32-base pair insertion deletion in a
chemokine receptor, CCR5, results in a loss of function, and when homozygous, a twofold decrease
in risk of type 1 diabetes. (See 'MHC genes' below and 'Non-MHC genes' below and 'Association
with other autoimmune diseases' below.)

2. Genes in both the major histocompatibility complex (MHC) and elsewhere in the genome influence
risk, but only HLA alleles have a large effect, followed by insulin gene polymorphisms and
PTPNN22. The associations of other loci are of a magnitude that do not contribute to prediction of
disease but may implicate important pathways, such as CCR5.
It is estimated that 48 percent of the familial aggregation can now be ascribed to known loci, and
the major histocompatibility complex contributes 41 percent [6]. As an example, siblings with the
highest risk HLA DR and DQ alleles (eg DR3/DR4 heterozygotes), who inherit both HLA regions
identical by descent to their diabetic sibling, may have a risk of developing anti-islet autoimmunity
as high as 80 percent and a similar long-term risk of diabetes [13].
The lifelong risk of type 1 diabetes is markedly increased in close relatives of a patient with type 1
diabetes, averaging about 6 percent in offspring, 5 percent in siblings, and 50 percent in identical
twins (versus 0.4 percent in subjects with no family history) [1,14,15]. A monozygotic twin of a
patient with type 1 diabetes has a higher risk of diabetes than a dizygotic twin, and the risk in a
dizygotic twin sibling is similar to that in non-twin siblings [14].
MHC genes — The major susceptibility genes for type 1 diabetes (called IDDM1 for the MHC locus)
are in the HLA region on chromosome 6p [16,17]. This region contains genes that code for MHC
class II molecules expressed on the cell surface of antigen-presenting cells such as macrophages.
These MHC molecules consist of alpha and beta chains that form a peptide-binding groove in which
antigens involved in the pathogenesis of type 1 diabetes are bound. MHC binding of antigen allows
it to be presented to antigen receptors on T cells, which are the main effector cells of the destructive
autoimmune process (figure 2). (See "Major histocompatibility complex (MHC) structure and
function".)
The ability of these class II molecules to present antigens is dependent in part upon the amino-acid
composition of their alpha and beta chains. Substitutions at one or two critical positions can
markedly increase or decrease binding of relevant autoantigens and therefore the susceptibility to
type 1 diabetes [18,19]. In particular, more than 90 percent of patients with type 1 diabetes carry
either HLA-DR3,DQB1*0201 (also referred to as DR3-DQ2) or -DR4,DQB1*0302 (also referred to
as DR4-DQ8), versus 40 percent of controls with either haplotype; furthermore, about 30 percent of
patients have both haplotypes (DR3/4 heterozygotes), which confers the greatest susceptibility [17].
The prevalence of this high-risk genotype is remarkably high in some populations. As an example,
8.9 percent of healthy white teenagers in Washington state have the
DR4,DQB1*0302/DR3,DQB1*0201 genotype and 2.4 percent of the general population of Denver,
Colorado. Approximately 5 percent of children with this genotype develop type 1A diabetes versus
approximately 0.3 percent of children overall [19,20]. A subset of DR4 alleles, such as DRB1*0403
and DPB1*0402, decrease the risk of development of diabetes, even with the high risk DQB1*0302
allele [21,22].
In addition, the HLA allele DQB1*0602 confers protection against the development of type 1
diabetes. This allele is present in approximately 20 percent of the general US population, but only 1
percent of children developing type 1A diabetes. One prospective study evaluated 72 relatives with
islet-cell antibodies (ICA), 75 percent of whom carried the high-risk alleles DQB1*0302 and/or *0201
[23]. Diabetes developed in 28 of the 64 subjects who did not have the DQB1*0602 allele versus
none of the eight with it. No other common DQ allele provides such dramatic protection.
The prevalence of these genes varies with ethnicity, and explains to a large degree why type 1
diabetes is relatively common in Scandinavia and Sardinia, but uncommon in China (figure 3).
2

3. Non-MHC genes — Although important, the MHC susceptibility genes are not sufficient to induce
type 1 diabetes, suggesting polygenic inheritance in most cases [16]. An important component of
the susceptibility to type 1 diabetes resides in certain non-MHC genes that have an effect only in
the presence of the appropriate MHC alleles.
In particular, polymorphisms of a promoter of the insulin gene and an amino acid change of a
lymphocyte-specific tyrosine phosphatase (termed lyp, PTPN22) are associated with the risk of type
1 diabetes in multiple populations [24-27]. A repeat sequence in the 5' region of the insulin gene is
associated with greater insulin expression in the thymus and it is hypothesized that this contributes
to decreasing the development of diabetes [28]. The polymorphism of the PTP gene influences T
cell receptor signaling, and the same polymorphism is a major risk factor for multiple autoimmune
disorders [29,30].
A polymorphism in the cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 gene was shown to be
associated with the risk of type 1 diabetes in a meta-analysis of 33 studies involving over 5000
patients [31].
Additional evidence for the role of non-MHC genes comes from studies in NOD mice (non obese
diabetic mice, a major model of type 1A diabetes). These mice develop spontaneous autoimmune
diabetes with striking similarities to type 1 diabetes in humans [32]. Autoimmune infiltration of the
islets of Langerhans (insulitis) begins at about 50 days of age and clinical diabetes appears at
about 120 days.
Interferon gamma-positive T cells (Th1 cells) appear to be an important mediator of the insulitis in
NOD mice, and destruction of the islet cells can be slowed by the administration of anti-interferon
gamma antibodies. Interferon gamma-inducing factor (IGIF; also called interleukin-18) and
interleukin-12 are potent inducers of interferon gamma, and the progression of insulitis begins in
parallel with increased release of these two cytokines [33].
It was initially thought that, in contrast to Th1 cells, Th2 cells (which produce interleukin-4, -5, -10,
and -13) protected against the onset and progression of type 1 diabetes. However, Th2 cells also
are capable of inducing islet-cell destruction, and therefore the onset and progression of type 1
diabetes are probably under the control of both Th1 and Th2 cells [34].
A more generalizable concept is that type 1A diabetes is prevented by a balance between
pathogenic and regulatory T lymphocytes [35]. A major subset of regulatory T lymphocytes have the
markers CD4 and CD25 on their surface and lack the IL7 receptor, and are dependent for
development upon a transcription factor termed foxP3. Mutations of foxP3 lead to lethal neonatal
autoimmunity, including type 1 diabetes in neonates. This condition though extremely rare (IPEX
syndrome: Immune dysfunction, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked) is important to
recognize as bone marrow transplantation can reverse it [36]. (See "Overview of autoimmunity",
section on 'Pathogenetic mechanisms'.)
AUTOIMMUNITY — Islet cell autoantibodies (ICAs) were first detected in serum from patients with
autoimmune polyendocrine deficiency; they have subsequently been identified in 85 percent of
patients with newly diagnosed type 1 diabetes and in prediabetic subjects [1]. Radioassays are
available to detect autoantibodies which react with specific islet autoantigens. (See "Prediction of
type 1 diabetes mellitus".)
Children with type 1 diabetes who do not have islet-cell or other autoantibodies at presentation
have a similar degree of metabolic decompensation as do children who have these antibodies,
3

4. although those with more of the different types of antibodies appear to have the most accelerated
islet destruction and a higher requirement for exogenous insulin during the second year of clinical
disease [37]. A few patients from Japan without obvious evidence of islet autoimmunity have been
described in whom the onset of hyperglycemia was abrupt, A1C (glycosylated hemoglobin values)
were normal, and serum pancreatic enzyme concentrations were high [38]. It is not clear whether
these patients had an unusually abrupt onset of autoimmune type 1A diabetes or non-autoimmune
islet destruction (type 1B diabetes), though with studies indicating high risk HLA alleles in these
individuals, rapid type 1A diabetes in the absence of islet autoantibodies is a possibility.
Target autoantigens — An ongoing search has identified several autoantigens within the
pancreatic ß-cells that may play important roles in the initiation or progression of autoimmune islet
injury (table 1) [1,39]. Studies on the NOD (non obese diabetic) mouse model indicate that
proinsulin/insulin itself is the likely primary target for the autoantibodies [40,41]. The autoimmune
response to proinsulin subsequently spreads to other autoantigens, such as islet-specific glucose-6-
phosphatase catalytic-subunit-related protein (IGRP), which is downstream of the immune response
to insulin [41]. Diabetes in the NOD mouse can be eliminated by changing a specific amino acid of
insulin [40].
Other important autoantigens are glutamic-acid decarboxylase (GAD), insulinoma-associated
protein 2 (IA-2 and IA-2 beta), and the autoantigen ZnT8, a zinc transporter of islet beta cells [42-
45]. (See "Prediction of type 1 diabetes mellitus", section on 'Immunologic markers'.)
Insulin — The early appearance of anti-insulin antibodies suggests that insulin is an important
autoantigen [46,47]. Direct confirmation of this hypothesis has come from studies in NOD mice.
Pathogenic CD8+ T cell clone recognizes an epitope on the insulin B chain [48] and a major target
autoantigen for CD4 T cells of NOD mice is insulin peptide B chain amino acids 9 to 23 [40]. Similar
T-cell responses are found in peripheral lymphocytes obtained from patients with recent-onset type
1 diabetes and from subjects at high risk for the disease have also been reported [49].
Also consistent with the importance of insulin as an autoantigen is the demonstration that knockouts
of the insulin genes in NOD mice greatly influence progression to disease [50], and the
administration of insulin or its B chain during the prediabetic phase can prevent or delay diabetes in
susceptible mice and perhaps in humans. (See"Prevention of type 1 diabetes mellitus", section on
'Insulin'.)
Insulin autoantibodies are often the first to appear in children followed from birth and progressing to
diabetes, and are the highest in young children developing diabetes. Of note, once insulin is
administered subcutaneously, essentially all individuals develop insulin antibodies, and thus insulin
autoantibody measurements after approximately two weeks of insulin injections cannot be used as
a marker of immune mediated diabetes (type 1A) [47].
Glutamic acid decarboxylase — Another important autoantigen against which antibodies are
detected is the enzyme glutamic acid decarboxylase (GAD), which is present in the islets as well as
in the central nervous system and testes [42]. Antibodies to GAD (a 65-kD protein) are found in
about 70 percent of patients with type 1 diabetes at the time of diagnosis.
Autoantibodies reacting with GAD (anti GAD65 antibodies) are prominent in humans with type 1
diabetes. In contrast, the NOD mouse does not appear to express GAD autoantibodies [51] but
does express insulin autoantibodies [52]. NOD mice rendered tolerant to GAD develop diabetes.
This coupled with lack of GAD expression by mouse islets has cast doubt on its importance as a
4

5. pathogenic autoantigen in this model, although injections of GAD peptides slow progression to
diabetes [53].
Insulinoma-associated protein 2 — Another autoantigen is a neuroendocrine protein called
insulinoma-associated protein 2 (IA-2), which is a protein tyrosine phosphatase [43,44]. In one
study, antibodies to this antigen were found in the serum of 58 percent of patients with type 1
diabetes at the time of diagnosis [54]. Autoantibodies to IA-2 usually appear later than
autoantibodies to insulin and GAD, and are highly associated with expression of multiple anti-islet
autoantibodies and progression to diabetes. One of the best predictors of progression to type 1A
diabetes is expression of two or three autoantibodies: GAD, IA-2 or insulin autoantibodies [55].
Zinc transporter ZnT8 — The cation efflux zinc transporter (ZnT8) has also been identified as a
candidate type 1 diabetes autoantigen [45]. Sixty to 80 percent of patients with newly diagnosed
type 1 diabetes have ZnT8 autoantibodies. In addition, 26 percent of subjects with antibody
negative (insulin, GAD, IA-2 and ICA) type 1 diabetes have ZnT8 autoantibodies. In children
followed from birth to the development of diabetes in the DAISY study, ZnT8 autoantibodies appear
later than insulin autoantibodies [45], and the antibody is typically lost very early after the onset of
diabetes [56].
Role of cellular immunity — While the role of autoimmunity in the pathogenesis of type 1 diabetes
and the frequent development of autoantibodies are not in question, there is increasing evidence for
a major role of cellular immunity. The occurrence of type 1 diabetes in a 14-year-old boy with X-
linked agammaglobulinemia suggests that B cells are not required for the development of the
disorder and that the destruction of pancreatic beta cells is mediated principally by T cells [57].
The observation that this boy did not develop the disorder until age 14 years might imply that
normal B cells facilitate the development of diabetes, but are not absolutely necessary. This is
supported by a study of NOD mice, which found that when the mice were rendered absolutely
deficient in B cells, the incidence of diabetes in female mice dropped from 80 percent to 30 percent,
and the disease developed later in life [58]. Other groups have reported almost complete protection
if autoantibodies are absent [59].
Molecular mimicry — Initiating factors of the immune response are not well understood. One
possibility is molecular mimicry due to homology between GAD and an infectious agent such as
Coxsackie B virus. (See 'Role of viruses' below.) A study of the expression of a beta-cell specific 38
kDa protein in rats provides an alternative model for how this might occur [60]. This protein is
expressed in the islets at birth and at all times thereafter in strains that are resistant to the
development of diabetes, but is not expressed until day 30 in diabetes-prone BB rats. Delayed
expression of this protein may lead to loss of self-tolerance and the initiation of an anti-beta-cell
autoimmune response.
Reversal of diabetes in animal models — Reversal of type 1 diabetes with administration of
complete Freund's adjuvant, an immune modulator, has been reported in up to 32 percent of
treated diabetic mice [61-63]. This recovery is believed to be due to immunomodulation of an
underlying autoimmune condition, allowing proliferation of small numbers of surviving islet cells and
restoration of the beta cell mass in the mouse pancreas. A related adjuvant regimen used in human
trials did not delay loss of C-peptide secretion and other immune modulators. The
immunosuppressant mycophenolate mofetil, anti-CD3 antibody, and anti-CD20 monoclonal
antibody are under investigation [64,65]. (See "Prevention of type 1 diabetes mellitus", section on
'Prevention and reversal strategies'.)
5

6. Association with other autoimmune diseases — The autoimmune response in type 1 diabetes
may be accompanied by antibodies directed against other organs including the following:
Thyroid autoimmunity is particularly common amongst patients with type 1A diabetes,
affecting more than one-fourth of individuals. We recommend annual testing of TSH in
children to detect early thyroid metabolic abnormalities. If anti-thyroid autoantibodies are
present (eg, anti-thyroid peroxidase), risk of hypothyroidism is greatly increased [66].
Antiadrenal antibodies and adrenal insufficiency. In one report, 11 of 629 patients (1.7
percent) with type 1 diabetes but none of 239 normal subjects had antibodies directed
against 21-hydroxylase, a common autoantigen in primary adrenal insufficiency [67]. Three
of eight patients with anti-21-hydroxylase antibodies had adrenal insufficiency.
(See "Pathogenesis of autoimmune adrenal insufficiency".)
Polyglandular autoimmune disease, especially type II, in which adrenal insufficiency,
autoimmune thyroid disease, and gonadal insufficiency are the other major components.
(See "Causes of primary adrenal insufficiency (Addison's disease)".)
Transglutaminase autoantibodies are present in approximately 10 percent of patients, and
half of these patients have high levels of the autoantibody and celiac disease on biopsy
[68,69]. In addition, certain alleles (eg, PTPN2, CTLA4, RGS1) confer a genetic
susceptibility to both type 1 diabetes and celiac disease, suggesting a common biologic
pathway [12]. (See "Pathogenesis, epidemiology, and clinical manifestations of celiac
disease in adults", section on 'Genetic factors' and "Diagnosis of celiac disease", section on
'Anti-tissue transglutaminase antibodies'.)
Rare syndromes associated with type 1 diabetes have shed important light on pathogenesis. The
IPEX syndrome is associated with neonates developing type 1 diabetes. These infants usually die
of overwhelming autoimmunity, in particular, severe enteritis. They have a mutation of a gene
termed foxp3, a "master-switch" for the development of regulatory T cells. Studies of the syndrome
and the related animal model provide dramatic evidence that regulatory T cells (formerly termed
suppressor T cells) have a major physiologic role. The APS-I syndrome (Autoimmune
Polyendocrine Syndrome type 1) is caused by a mutation of the AIRE gene (autoimmune regulator).
This gene controls expression of a series of "peripheral" antigens in the thymus, including insulin. It
is thought that the gene provides protection from autoimmune disorders, including type 1 diabetes,
via its influence on central T cell tolerance [70].
ENVIRONMENTAL FACTORS — Environmental influences are another important factor in the
development of type 1 diabetes. The best evidence for this influence is the demonstration in
multiple populations of a rapid increase in the incidence of type 1A diabetes [71,72]. The etiology of
the increase is unknown. One hypothesis, termed the hygiene hypothesis, relates improved
"sanitation" to increasing immune mediated disorders [73]. Twin studies indicate that not all
monozygotic twins of probands with type 1 diabetes develop diabetes, although the cumulative
prevalence increases with long-term follow-up [14,15,74].
Perinatal factors — Several pregnancy-related and perinatal factors were associated with a small
increase in risk of type 1 diabetes in a study of 892 children with diabetes and 2291 normal children
in Europe [75]. They were maternal age >25 years, preeclampsia, neonatal respiratory disease, and
jaundice, especially that due to ABO blood group incompatibility; protective factors were low birth
weight and short birth length. One cohort study found a relatively weak but significant direct
association between birth weight and risk of type 1 diabetes [76]; in a second study, the association
6

7. was limited to cases with disease onset prior to age 10 [77]. Postnatal dietary factors, such as
vitamin D and omega-3 fatty acid ingestion may also be important [78]. (See 'Role of diet' below.)
Role of viruses — Viruses can cause diabetes in animal models either by directly infecting and
destroying beta cells or by triggering an autoimmune attack against these cells [79]. Although
isolated case reports have suggested direct viral destruction of beta cells [80], this is probably
extremely rare. A careful autopsy study found no evidence for acute or persisting infection from
Coxsackie, Epstein-Barr virus, mumps, or cytomegalovirus in the pancreatic tissue of 75 patients
who died within a few weeks of developing type 1 diabetes [81]. However, some unusual forms of
diabetes have been associated with the presence of coxsackie virus in a large number of beta cells
[82].
The importance of autoimmune activation is also uncertain. Coxsackie B virus-specific IgM
responses have been found in 39 percent of children with newly diagnosed type 1 diabetes,
compared with only 6 percent of normal children [83]. Two additional findings were noted in another
report [84]:
Coxsackie virus antibody titers were significantly higher in pregnant women whose children
subsequently developed type 1 diabetes, compared with pregnant women whose children
did not become diabetic.
Enteroviral infections were almost two times more common in siblings who developed type
1 diabetes than in siblings who remained nondiabetic.
These observations suggest that exposure to enteroviruses, both in utero and in childhood, can
induce beta cell damage and lead to clinical diabetes. Significant homology has been found
between human GAD and the F2C protein of Coxsackievirus B4, suggesting a possible role for
molecular mimicry [85,86].
The possibility of viral-induced autoimmunity or molecular mimicry is supported by long-term follow-
up of infants with the congenital rubella syndrome. Autoimmune diabetes and other autoimmune
diseases may occur 5 to 20 years after infection, especially in those subjects who have HLA-DR3
[87,88]. Unfortunately, the long latent period between peak immunologic activity and clinical disease
means that measuring viral titers at the onset of hyperglycemia is unlikely to be helpful.
The clearest association of viral infection with the development of spontaneous autoimmune
diabetes comes from the observation that BB-DR rats, a diabetes resistant strain of rats related to
BB rats but without the severe lymphopenia of BB rats, develop diabetes when infected with the
Kilham rat virus [89]. Studies suggest a role for innate immune system activation in this model. In a
similar manner, poly-IC injections (a mimic of double stranded RNA viruses that induces interferon
alpha secretion) can induce diabetes in this model and in a mouse model, where induction of
interferon alpha is essential for diabetes development [90].
In contrast to the above reports, there are data that refute the role of viruses in the pathogenesis of
type 1 diabetes [91,92]. In one report, Coxsackie B virus infections in childhood were associated
with transient production of antibodies to GAD, but not type 1 diabetes [92].
To further confuse the issue, there is evidence that viruses may protect against type 1 diabetes. In
NOD mice and BB rats inoculation with lymphocytic choriomeningitis virus at an early age reduced
the incidence of diabetes [93,94]. Also supporting a protective role for viruses is the observation
7

8. that raising NOD mice and BB rats in pathogen-free environments leads to an increased incidence
of type 1 diabetes [95].
Childhood immunization — There has been concern that childhood vaccination may be
associated with later development of chronic diseases, including type 1 diabetes. However,
immunization of genetically pre-disposed infants (siblings with type 1 diabetes) with viral (and
bacterial) antigens does not appear to be associated with an increased risk of developing type 1
diabetes [96]. (See "Autism and chronic disease: Little evidence for vaccines as a contributing
factor", section on 'Type 1 diabetes mellitus'.)
Role of diet — Several dietary factors may influence the development of type 1 diabetes, with most
attention having been paid to cow's milk [97].
Cow's milk — It has been proposed that some component of albumin in cow's milk (bovine serum
albumin), the basis for most infant milk formulas, may trigger an autoimmune response [98]. As an
example, epidemiologic data from Finland suggest that there is an increased risk of type 1 diabetes
associated with introduction to dairy products at an early age and with high milk consumption during
childhood [98]. However, a cross-sectional study found no evidence of an association between
early exposure to cow's milk and the development of type 1 diabetes [99], and some prospective
studies have found no association between the duration of breast feeding or introduction of cow's
milk and the development of islet autoimmunity in children at high risk of type 1 diabetes [91,100].
It has also been suggested that a cell-mediated response to a specific cow's milk protein, beta-
casein, may be involved in the pathogenesis of type 1 diabetes. In one report, 36 patients with
recent-onset type 1 diabetes were compared with 36 normal subjects [101]. Exposure to bovine
beta-casein led to proliferation of peripheral blood T-cells in 51 percent of the patients with type 1
diabetes versus only one (3 percent) of the normal subjects. In addition, an epidemiological study of
children from 10 countries revealed a strong correlation between the incidence of type 1 diabetes
and the consumption of beta-casein [102].
A more detailed understanding of the complex protein composition of early cow's milk exposure is
necessary to understand its effect upon the development of type 1 diabetes. Randomized trials of
early nutritional intervention with formulas containing less complex dietary proteins are reviewed
separately. (See "Prevention of type 1 diabetes mellitus", section on 'Avoidance of cow's milk'.)
Vitamin D supplements — Although cow's milk may be associated with an increase of risk for type
1 diabetes, one component, vitamin D, may be protective. (See"Prevention of type 1 diabetes
mellitus", section on 'Vitamin D supplements'.)
Cereals — In infants at high risk for type 1 diabetes, the timing of initial exposure to cereals may
affect the risk of developing islet cell autoantibodies (IA). In two large prospective cohort studies of
newborns at high risk for type 1 diabetes (either a first degree relative [103,104] or a high risk HLA
genotype [103]), first exposure to cereal before age three months [103,104] or after seven months
[103] was associated with an increased risk of developing IA compared to infants whose first
exposure was between ages four to six months (hazard ratio [HR] 4.0-4.3 and 5.4, respectively).
The increased risk was associated with gluten-containing cereals in one study [104], but with either
gluten or rice-containing cereals in the other [103]. Early introduction of gluten (<3 months of age)
increases the risk of celiac disease [105].
The actual future risk of type 1 diabetes in these infants is not known. Based upon these data, we
do not recommend changing current infant feeding guidelines, which state that cereal should be
8

9. introduced between ages four and six months. (See "Introducing solid foods and vitamin and
mineral supplementation during infancy", section on 'Optimal timing'.)
Omega-3 fatty acids — Omega-3 fatty acids may be involved in the development of autoimmunity
and type 1 diabetes. Preliminary studies in animals support a protective role of omega-3 fatty acids
in the inflammatory response associated with autoimmune islet cell destruction [106,107]. In a case-
control study from Norway, children with type 1 diabetes were less likely to be given cod liver oil
(containing omega-3 fatty acids and vitamin D) during infancy than children without diabetes [78]. In
addition, a longitudinal observational study of children at increased risk for type 1 diabetes reported
an inverse association between omega-3 fatty acid intake and development of islet autoimmunity
(adjusted HR 0.45, 95% CI 0.21-0.96) [108]. A clinical trial of omega-3 fatty acid supplementation in
infants with high genetic risk of type 1 diabetes is underway. (See "Prevention of type 1 diabetes
mellitus", section on 'Omega-3 polyunsaturated fatty acids'.)
The role of polyunsaturated fatty acids in the prevention of other diseases is discussed separately.
(See "Dietary fat", section on 'Polyunsaturated fatty acids'.)
Nitrates — Studies in Colorado and in Yorkshire (UK) have found that the incidence of type 1
diabetes correlates with the concentration of nitrates in the drinking water [109]. The incidence is
about 30 percent higher in areas with nitrate concentrations above 14.8 mg/L compared with areas
with concentrations below 3.2 mg/L.
DETERMINANTS OF INSULIN DEFICIENCY — Although glucose tolerance can remain normal
until near the onset of clinical type 1 diabetes, measurement of pancreatic beta cell function usually
shows substantial reduction in insulin secretion during the preclinical period [110,111]. Impaired
glucose tolerance frequently precedes the onset of overt diabetes [112]. The most widely used test
to estimate functioning beta cell mass is measurement of the acute insulin response to an
intravenous injection of glucose (AIRg). This test [113,114] is used, along with immunologic
measurements, to identify subjects at high risk for type 1 diabetes. (See "Prediction of type 1
diabetes mellitus".)
It has been thought in the past that about 90 percent of the beta cell mass needs to be destroyed
before hyperglycemia occurs; however, this is probably not true. As an example, the administration
of streptozotocin in increasing doses to adolescent baboons can induce complete insulin
dependency (with no detectable AIRg) at a time when 30 to 50 percent of the beta cell mass is still
viable [115]. The profound insulin deficiency in this setting is out of proportion to the loss of
functioning cells and may be due in part to the inhibitory action of cytokines released from
inflammatory cells in the islets. The following observations are consistent with the importance of
such external factors:
When severely inflamed islets are removed from 12 to 13 week-old NOD mice and studied
in culture, insulin secretion on day 0 is very low, but there is almost complete recovery of
function by day seven (figure 4) [116].
Histologic and in vitro physiologic studies of the pancreas of a patient who died soon after
the onset of type 1 diabetes revealed that a substantial mass of beta cells were still viable
[117].
In a mouse model of diphtheria toxin-induced beta cell apoptosis (characterized by the
absence of an inflammatory reaction), cessation of diphtheria toxin expression was
associated with beta cell proliferation, recovery of beta cell function, and subsequent
normalization of glucose homeostasis, even in a hyperglycemic environment [118]. These
9

10. findings are in contrast to those observed in autoimmune and pharmacological
(streptozotocin) models of diabetes, in which beta cells have demonstrated a poor ability to
regenerate.
These findings are of potential clinical importance, because they suggest that severe hyperglycemia
does not necessarily imply irreversible loss of almost all functioning beta cells. Thus, stopping the
autoimmune process, even at this late stage, may allow substantial recovery of beta cell function.
Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) is thought to play a role in islet development and function. In
transgenic mice, local expression of IGF-1 in beta cells resulted in regeneration of pancreatic islets
and reversal of type 1 diabetes [119]. However, in another study, beta-cell-specific deletion of the
IGF-1 receptor did not affect beta cell mass, but resulted in hyperinsulinemia and glucose
intolerance [120]. This suggests that the IGF-1 receptor may not be critical for beta cell
development, but is important for beta cell function.
CLINICAL RESEARCH — The National Institutes of Health has established a program termed
Trialnet whose goal is the prevention of type 1A diabetes and prevention of further beta cell
destruction in patients with recent onset diabetes. Relatives of patients with type 1A diabetes can
be screened for expression of islet autoantibodies and trials are available to study agents to halt
beta cell destruction in multiple centers throughout the United States and the world
(www.diabetestrialnet.org).
INFORMATION FOR PATIENTS — UpToDate offers two types of patient education materials, ―The
Basics‖ and ―Beyond the Basics.‖ The Basics patient education pieces are written in plain language,
th th
at the 5 to 6 grade reading level, and they answer the four or five key questions a patient might
have about a given condition. These articles are best for patients who want a general overview and
who prefer short, easy-to-read materials. Beyond the Basics patient education pieces are longer,
th th
more sophisticated, and more detailed. These articles are written at the 10 to 12 grade reading
level and are best for patients who want in-depth information and are comfortable with some
medical jargon.
Here are the patient education articles that are relevant to this topic. We encourage you to print or
e-mail these topics to your patients. (You can also locate patient education articles on a variety of
subjects by searching on ―patient info‖ and the keyword(s) of interest.)
Basics topics (see "Patient information: Type 1 diabetes (The Basics)")
Beyond the Basics topics (see "Patient information: Diabetes mellitus type 1: Overview
(Beyond the Basics)")
SUMMARY — Type 1A diabetes mellitus results from autoimmune destruction of the insulin-
producing beta cells in the islets of Langerhans [1]. This process occurs in genetically susceptible
subjects, is probably triggered by one or more environmental agents, and usually progresses over
many months or years during which the subject is asymptomatic and euglycemic. This long latent
period is a reflection of the large number of functioning beta cells that must be lost before
hyperglycemia occurs (figure 1).
Polymorphisms of six genes are known to influence the risk of type 1A diabetes (HLA-Dqalpha;
HLA-Dqbeta; HLA-DR, preproinsulin, the PTPN22 gene, and CTLA-4), with whole genome analysis
providing additional genes and loci, such as KIAA0035 (a lectin). (See 'MHC genes' above
10

11. and 'Non-MHC genes' above.) Genes in both the major histocompatibility complex (MHC) and
elsewhere in the genome influence risk, but only HLA alleles have a large effect.
There are a number of autoantigens within the pancreatic beta cells that may play important roles in
the initiation or progression of autoimmune islet injury including glutamic acid decarboxylase (GAD),
insulin, insulinoma-associated protein 2 (IA-2), and zinc transporter ZnT8. It is not clear, however,
which of these autoantigens is involved in the initiation of the injury and which are secondary, being
released only after the injury. (See 'Autoimmunity' above and "Prediction of type 1 diabetes
mellitus".)
Environmental factors that may affect risk include pregnancy-related and perinatal influences,
viruses, and ingestion of cow’s milk and cereals. (See 'Environmental factors' above.
EN ESPAÑOL.
Patogénesis de la diabetes mellitus tipo 1
Autores
George S Eisenbarth, MD, PhD
David K. McCulloch, MD
Editor de la Sección
David M Nathan, MD
Editor Adjunto
Jean E Mulder, MD
Revelaciones
Todos los temas se actualizan en la medida que aparezca nueva evidencia disponible y
nuestro proceso de revisión se ha completado.
Revisión de la literatura actual a través de: febrero 2012. | Este tema fue actualizada el 22
de noviembre 2010.
INTRODUCCIÓN - Tipo 1A diabetes mellitus resultados de la destrucción autoinmune de
las células beta productoras de insulina en los islotes de Langerhans [1]. Este proceso se
produce en sujetos genéticamente susceptibles, es probablemente provocada por uno o
más agentes ambientales, y por lo general progresa durante muchos meses o años
durante el cual el sujeto se encuentra asintomático y euglucémico. Por lo tanto, los
marcadores genéticos para la diabetes tipo 1A están presentes desde el nacimiento, los
marcadores de inmunidad son detectables después del inicio del proceso autoinmune, y
los marcadores metabólicos pueden detectarse con pruebas sensibles una vez que
suficientes de la célula ß se han producido daños, pero antes de la aparición de
hiperglucemia sintomática [2]. Este largo período de latencia es un reflejo de la gran
cantidad de funcionamiento de las células beta que debe perderse antes de la
hiperglucemia se produce (figura 1). Tipo 1B diabetes mellitus se refiere a la destrucción
de los islotes no autoinmune (diabetes tipo 1B). (Véase "Clasificación de la diabetes
mellitus y síndromes genéticos diabéticos".)
La patogénesis de la diabetes tipo 1A es muy diferente de la de diabetes mellitus tipo 2,
en el que tanto la liberación de insulina disminuyó (no sobre una base autoinmune) y
resistencia a la insulina juega un papel importante. Estudios de asociación amplia del
11

12. genoma indican que el tipo 1 y tipo 2 diabetes loci genéticos no se superponen, aunque la
inflamación (por ejemplo, la interleucina-1 mediada) pueden jugar un papel en la pérdida
de islotes de células beta en ambos tipos [3]. (Consulte la sección "Patogénesis de la
diabetes mellitus tipo 2".)
La patogenia de la diabetes mellitus tipo 1 será revisado aquí. El diagnóstico y tratamiento
de la diabetes tipo 1 se examinan por separado. (Consulte la sección "La epidemiología,
la presentación, y el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1 en niños y adolescentes" y
"Prevención de la diabetes mellitus tipo 1" y "Manejo de la diabetes mellitus tipo 1 en
niños y adolescentes" y "enfermedades autoinmunes asociadas en niños y
adolescentes con diabetes mellitus tipo 1 ".)
Susceptibilidad genética - polimorfismos de los genes se denuncien a influir en el riesgo
de la diabetes tipo 1A (incluyendo, HLA-DQalpha, HLA-DQbeta, HLA-DR, preproinsulina,
el gen PTPN22, CTLA-4, helicasa inducida por interferón, IL-2 receptor ( CD25), un gen
de la lectina-como (KIA0035), ERBB3e, y el gen definido en 12q) [4-10]. Un meta-análisis
de datos de todo el genoma estudios de asociación confirmó las asociaciones arriba
mencionadas y se identificaron cuatro loci de riesgo adicionales (BACH2, PRKCQ, CSP,
C1QTNF6) asociado con un mayor riesgo de diabetes tipo 1 [11].
Además, algunos loci confieren riesgo compartido para la enfermedad celíaca (RGS1,
IL18RAP, CCR5, TAGAP, SH2B3, PTPN2) han sido identificados [12]. La mayoría de los
loci tienen efectos pequeños, y las variantes estudiadas son comunes. La asociación
CCR5 es de interés en que un 32-base de la eliminación de inserción pareja en un
receptor de quimioquinas, CCR5, resulta de una pérdida de la función, y cuando
homocigotos, una disminución doble en el riesgo de diabetes tipo 1. (Ver 'genes del MHC
"más abajo y de los genes MHC no' a continuación y la Asociación con otras
enfermedades autoinmunes" a continuación.)
Los genes, tanto en el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y en otras partes del
genoma influyen en el riesgo, pero sólo los alelos HLA tienen un gran efecto, seguido de
los polimorfismos del gen de insulina y PTPNN22. Las asociaciones de otros loci son de
una magnitud que no contribuyen a la predicción de la enfermedad, pero puede implicar
importantes vías, como CCR5.
Se estima que el 48 por ciento de la agregación familiar ahora se puede atribuir a los loci
conocidos, y el complejo mayor de histocompatibilidad contribuye 41 por ciento [6].A
modo de ejemplo, los hermanos con el más alto riesgo de alelos HLA-DR y DQ (por
ejemplo, DR3/DR4 heterocigotos), que heredan ambas regiones HLA idénticos por
descendencia a su hermano diabético, puede tener un riesgo de desarrollar
autoinmunidad contra los islotes tan alto como 80 por ciento y una similar a largo plazo el
riesgo de diabetes [13].
El riesgo de por vida de la diabetes tipo 1 está aumentado notablemente en los familiares
12

13. cercanos de un paciente con diabetes tipo 1, con un promedio de 6 por ciento en los hijos,
un 5 por ciento en los hermanos, y 50 por ciento en los gemelos idénticos (frente a un 0,4
por ciento en sujetos sin antecedentes familiares) [1,14,15].Un gemelos monocigóticos de
un paciente con diabetes tipo 1 tiene un mayor riesgo de diabetes de un doble dicigóticos,
y el riesgo en un hermano gemelo dicigóticos es similar a la de los hermanos no gemelos
[14].
- Los genes MHC principales genes de susceptibilidad para la diabetes tipo 1 (llamada
IDDM1 para el locus MHC) se encuentran en la región HLA en el cromosoma 6p
[16,17]. Esta región contiene genes que codifican para moléculas MHC de clase II
expresadas en la superficie celular de las células presentadoras de antígeno, tales como
los macrófagos. Estas moléculas MHC consisten en cadenas alfa y beta que forman una
ranura péptido de unión en la que los antígenos implicados en la patogénesis de la
diabetes tipo 1 están unidos. Unión de antígeno MHC permite que sea presentada a los
receptores de antígeno sobre células T, que son las principales células efectoras del
proceso autoinmune destructiva (figura 2). (Ver "complejo principal de histocompatibilidad
(MHC) de la estructura y función".)
La capacidad de estas moléculas de clase II para presentar los antígenos es dependiente
en parte de la composición de aminoácidos de su cadenas alfa y beta. Las sustituciones
en una o dos posiciones marcadamente críticos puede aumentar o disminuir la unión de
autoantígenos relevantes y por lo tanto la susceptibilidad a la diabetes tipo 1 [18,19]. En
particular, más del 90 por ciento de los pacientes con diabetes tipo 1 llevar a cualquiera
de HLA-DR3, DQB1 * 0201 (también referido como DR3-DQ2) o-DR4, DQB1 * 0302
(también referido como DR4-DQ8), frente a 40 por ciento de los controles, ya sea con
haplotipo y, además, aproximadamente el 30 por ciento de los pacientes tienen ambos
haplotipos DR3 (/ 4 heterocigotos), que confiere la mayor susceptibilidad [17].
La prevalencia de este genotipo de alto riesgo es muy alto en algunas poblaciones. A
modo de ejemplo, el 8,9 por ciento de los adolescentes blancos sanos en el estado de
Washington tiene el DR4, DQB1 * 0302/DR3, DQB1 * 0201 el genotipo y el 2,4 por ciento
de la población en general de Denver, Colorado. Aproximadamente el 5 por ciento de los
niños con este genotipo desarrollar diabetes tipo 1A en comparación con
aproximadamente un 0,3 por ciento de los niños en general [19,20]. Un subconjunto de
DR4 alelos, como DRB1 * 0403 y * 0402 DPB1, disminuir el riesgo de desarrollo de
diabetes, incluso con el alto riesgo DQB1 * 0302 alelo [21,22].
Además, el alelo HLA DQB1 * 0602 confiere protección contra el desarrollo de diabetes de
tipo 1. Este alelo está presente en aproximadamente el 20 por ciento de la población
general de EE.UU., pero sólo el 1 por ciento de los niños que desarrollan diabetes tipo
1A. Un estudio prospectivo que evaluó 72 familiares con anticuerpos anti-células de los
islotes (ICA), el 75 por ciento de los cuales llevan los alelos de alto riesgo DQB1 * 0302 y /
o * 0201 [23]. La diabetes se desarrolló en 28 de los 64 sujetos que no tienen el alelo
DQB1 * 0602 en comparación con ninguna de las ocho de la misma.Sin otro alelo DQ
13

14. común proporciona una protección tan dramático.
La prevalencia de estos genes varía con el origen étnico, y explica en gran medida,
porque la diabetes tipo 1 es relativamente común en los países escandinavos y Cerdeña,
pero poco frecuente en China (figura 3).
No genes MHC - Aunque importantes, los genes de susceptibilidad MHC no son
suficientes para inducir la diabetes tipo 1, lo que sugiere una herencia poligénica en la
mayoría de los casos [16]. Un componente importante de la susceptibilidad a la diabetes
tipo 1 reside en ciertos no-MHC genes que tienen un efecto sólo en la presencia de los
alelos MHC apropiadas.
En particular, los polimorfismos de un promotor del gen de la insulina y un cambio de
aminoácidos de una tirosina fosfatasa de linfocitos específicos (denominados LYP,
PTPN22) están asociados con el riesgo de diabetes tipo 1 en múltiples poblaciones [24-
27]. Una secuencia de repetición en la región 5 'del gen de la insulina se asocia con la
expresión de insulina mayor en el timo y se postula que esto contribuye a la disminución
del desarrollo de la diabetes [28]. El polimorfismo del gen PTP influye en la señalización
del receptor de células T, y el mismo polimorfismo es un factor de riesgo para varias
enfermedades autoinmunes [29,30].
Un polimorfismo en el linfocito T citotóxico antígeno asociado a la gen-4 ha demostrado
estar asociada con el riesgo de diabetes tipo 1 en un meta-análisis de 33 estudios que
incluyeron más de 5000 pacientes [31].
Evidencia adicional para el papel de los genes MHC proviene de estudios en ratones no
obesos NOD (no ratones diabéticos obesos, un modelo importante de la diabetes tipo
1A). Estos ratones desarrollan la diabetes autoinmune espontánea con llamativas
similitudes con la diabetes tipo 1 en humanos [32]. La infiltración autoinmune de los islotes
de Langerhans (insulitis) comienza en unos 50 días de edad y la diabetes clínica aparece
en alrededor de 120 días.
Interferón gamma-positivas las células T (células Th1) parecen ser un importante
mediador de la insulitis en los ratones NOD, y la destrucción de las células de los islotes
puede ser retardada por la administración de anticuerpos anti-interferón gamma. El
interferón gamma-factor inductor (IGIF, también llamada interleucina-18) y la interleucina-
12 son potentes inductores de interferón gamma, y la progresión de la insulitis se inicia en
paralelo con aumento de la liberación de estas dos citoquinas [33].
Inicialmente se pensó que, en contraste con las células Th1, Th2 (células que producen
interleucina-4, -5, -10, y -13) protegidos contra la aparición y la progresión de la diabetes
tipo 1. Sin embargo, las células Th2 también son capaces de inducir la destrucción de las
células de los islotes, y por lo tanto la aparición y progresión de la diabetes tipo 1 son,
probablemente, bajo el control tanto de las células Th1 y Th2 [34].
14

15. Un concepto más generalizable es que la diabetes tipo 1A se vea impedida por un
equilibrio entre el patógeno y linfocitos T reguladores [35]. Un subconjunto importante de
linfocitos T reguladores tienen los marcadores CD4 y CD25 en su superficie y carecen de
los receptores de IL7, y dependen para el desarrollo en un factor de transcripción
denominado FoxP3. Las mutaciones de plomo FoxP3 a la autoinmunidad neonatal letal,
incluyendo la diabetes tipo 1 en recién nacidos. Esta condición, aunque muy poco
frecuente (síndrome IPEX: la disfunción inmune, poliendocrinopatía, enteropatía, ligada al
cromosoma X), es importante reconocer como el trasplante de médula ósea se puede
revertir [36]. (Consulte la sección "Descripción general de la autoinmunidad", la sección
sobre los mecanismos patogénicos de los.)
AUTOINMUNIDAD – los autoanticuerpos en células de los islotes (ICA) se detectó por
primera vez en el suero de pacientes con deficiencia de poliendocrino autoinmune, que
posteriormente han sido identificados en un 85 por ciento de los pacientes con diabetes
tipo 1 recién diagnosticada la diabetes y en pacientes prediabéticos [1].Radioensayos
están disponibles para detectar anticuerpos que reaccionan con autoantígenos islotes
específicos. (Consulte la sección "La predicción de la diabetes mellitus tipo 1".)
Los niños con diabetes tipo 1 que no tienen anticuerpos contra los islotes de células o de
otro tipo de presentación tiene un grado similar de descompensación metabólica al igual
que los niños que tienen estos anticuerpos, aunque los que tienen más de los diferentes
tipos de anticuerpos parecen tener la destrucción de islotes más acelerado y una mayor
necesidad de insulina exógena durante el segundo año de la enfermedad clínica
[37]. Algunos pacientes de Japón, sin pruebas evidentes de la autoinmunidad de islotes
han sido descritos en los que el inicio de la hiperglucemia fue brusco, prueba de A1C
(hemoglobina glicosilada) eran normales, y las concentraciones séricas de las enzimas
pancreáticas son altos [38]. No está claro si estos pacientes tuvieron un comienzo
inusualmente brusca de la diabetes autoinmune tipo 1A o no la destrucción autoinmune
de islotes (la diabetes de tipo 1B), aunque con estudios que indican altos alelos HLA de
riesgo en estas personas, el tipo de diabetes en rápida 1A de la ausencia de los
islotes autoanticuerpos es una posibilidad.
Autoantígenos de destino - una búsqueda en curso ha identificado varios autoantígenos
en las células ß pancreáticas que pueden jugar un papel importante en la iniciación o
progresión de la lesión islote autoinmune (tabla 1) [1,39]. Los estudios sobre el modelo de
ratón NOD (diabéticos no obesos) indican que la proinsulina / insulina en sí es el principal
objetivo probable de los autoanticuerpos [40,41]. La respuesta autoinmune a proinsulina
posteriormente se extiende a otros autoantígenos, tales como los islotes específica
glucosa-6-fosfatasa catalítico de la subunidad relacionados con la proteína (IGRP), que
está aguas abajo de la respuesta inmune a la insulina [41]. La diabetes en el ratón NOD
puede ser eliminado por el cambio de un aminoácido específico de la insulina [40].
Otros autoantígenos importantes son ácido glutámico-descarboxilasa (GAD), insulinoma
15

16. proteína asociada 2 (IL-2 y beta IL-2), y el autoantígeno ZnT8, un transportador de zinc de
las células beta de los islotes [42-45]. (Consulte la sección "La predicción de la diabetes
mellitus tipo 1", sección de los marcadores inmunológicos.)
La insulina - La aparición temprana de anticuerpos anti-insulina sugiere que la insulina es
un importante autoantígeno [46,47]. La confirmación directa de esta hipótesis proviene de
estudios realizados en ratones NOD. Patógena CD8 + clon de células T reconoce un
epítopo en la cadena B de insulina [48] y un autoantígeno importante objetivo de células T
CD4 de los ratones NOD es insulina péptido amino ácidos de cadena B 9 a 23
[40]. Similares respuestas de células T se encuentran en los linfocitos periféricos
obtenidos de pacientes con inicio reciente de diabetes tipo 1 y de sujetos con alto riesgo
de la enfermedad también se han reportado [49].
También en consonancia con la importancia de la insulina como un autoantígeno es la
demostración de que golpes de gracia de los genes de la insulina en los ratones NOD
gran influencia en la progresión de la enfermedad [50], y la administración de insulina o de
su cadena de B durante la fase de pre-diabético pueden prevenir o retrasar la diabetes
en ratones susceptibles y quizás en los seres humanos. (Consulte la sección "Prevención
de la diabetes mellitus tipo 1", sección "insulina".)
Anticuerpos contra la insulina a menudo son los primeros en aparecer en los niños
seguidos desde el nacimiento y progresión a la diabetes, y son las más altas en los niños
pequeños en vías de desarrollo la diabetes. Es de destacar que una vez que la insulina se
administra por vía subcutánea, esencialmente todos los individuos desarrollan anticuerpos
de insulina, y por lo tanto las mediciones de insulina autoanticuerpos después de
aproximadamente dos semanas de inyecciones de insulina no puede ser utilizado como
un marcador de la diabetes mediada inmune (tipo 1A) [47].
Descarboxilasa del ácido glutámico - Otro autoantígeno importante contra el cual se
detectan anticuerpos es la enzima descarboxilasa de ácido glutámico (GAD), que está
presente en los islotes, así como en el sistema nervioso central y los testículos [42]. Los
anticuerpos a GAD (una proteína 65-kDa) se encuentran en aproximadamente el 70 por
ciento de los pacientes con diabetes tipo 1 en el momento del diagnóstico.
Los autoanticuerpos que reaccionan con el trastorno de ansiedad generalizada (anti-
GAD65) ocupan un lugar destacado en los seres humanos con diabetes tipo 1. En
contraste, el ratón NOD no parece expresar autoanticuerpos GAD [51], pero hace
autoanticuerpos expresa insulina [52]. Ratones NOD hizo tolerantes a desarrollar
trastorno de ansiedad generalizada diabetes. Esto, unido a la falta de expresión de
trastorno de ansiedad generalizada por los islotes de ratón ha puesto en duda su
importancia como un autoantígeno patógena en este modelo, aunque las inyecciones de
péptidos GAD disminuir la progresión a la diabetes [53].
Insulinoma proteína asociada 2 - Otro autoantígeno es una proteína neuroendocrino
16

17. llamado insulinoma proteína asociada 2 (IL-2), que es una proteína tirosina fosfatasa
[43,44]. En un estudio, los anticuerpos para este antígeno se encuentra en el suero de 58
por ciento de los pacientes con diabetes tipo 1 en el momento del diagnóstico [54].Los
autoanticuerpos contra IA-2 por lo general aparecen más tarde que los anticuerpos contra
la insulina y el trastorno de ansiedad generalizada, y están altamente relacionados con la
expresión de múltiples autoanticuerpos contra los islotes y la progresión a la
diabetes. Uno de los mejores predictores de la progresión a la diabetes tipo 1A es la
expresión de dos o tres autoanticuerpos: GAD, IA-2 o anticuerpos contra la insulina [55].
Transportador de zinc ZnT8 - El flujo de salida de cationes transportador de zinc (ZnT8)
también ha sido identificado como un tipo de candidato a un autoantígeno la diabetes
[45]. Sesenta y un 80 por ciento de los pacientes con diabetes tipo 1 de diabetes recién
diagnosticados tienen ZnT8 autoanticuerpos. Además, el 26 por ciento de sujetos con
anticuerpos negativos (la insulina, GAD, IA-2 y ACI), la diabetes tipo 1 tienen
autoanticuerpos contra ZnT8. En los niños desde el nacimiento hasta el desarrollo de
diabetes en el estudio DAISY, ZnT8 autoanticuerpos aparecen más tarde que anticuerpos
contra la insulina [45], y el anticuerpo se suele perder muy pronto después de la aparición
de la diabetes [56].
El papel de la inmunidad celular - Mientras que el papel de la autoinmunidad en la
patogenia de la diabetes tipo 1 y la frecuente aparición de autoanticuerpos no están en
cuestión, existe una creciente evidencia de un papel importante de la inmunidad
celular. La aparición de la diabetes tipo 1 en un niño de 14 años de edad con
agammaglobulinemia ligada a X sugiere que las células B no son necesarios para el
desarrollo de la enfermedad y que la destrucción de las células beta del páncreas está
mediada principalmente por las células T [57].
La observación de que este niño no desarrolla la enfermedad hasta la edad de 14 años
podría implicar que las células B normales facilitar el desarrollo de la diabetes, pero no
son absolutamente necesarios. Esto es apoyado por un estudio de los ratones NOD, que
encontró que cuando los ratones fueron sean absolutamente deficientes en células B, la
incidencia de la diabetes en ratones hembras se redujo de 80 por ciento a 30 por ciento, y
la enfermedad se desarrolló más tarde en la vida [58]. Otros grupos han informado de una
protección casi completa si los autoanticuerpos están ausentes [59].
Molecular mímica - Inicio de los factores de la respuesta inmune no se conocen bien.Una
posibilidad es el mimetismo molecular debido a la homología entre el TAG y un agente
infeccioso como el virus Coxsackie B. (Ver "El papel de los virus 'a continuación.) Un
estudio de la expresión de una de las células beta proteína específica de 38 kDa en ratas
ofrece un modelo alternativo de cómo esto podría ocurrir [60]. Esta proteína se expresa en
los islotes en el nacimiento y en todo momento a partir de entonces en las cepas que son
resistentes al desarrollo de la diabetes, pero no se expresa hasta el día 30 en áreas
propensas a la diabetes ratas BB. Retraso en la expresión de esta proteína puede
conducir a la pérdida de la auto-tolerancia y la apertura de una respuesta autoinmune
17

18. contra las células beta.
Reversión de la diabetes en modelos animales - Reversión de la diabetes tipo 1 con la
administración de adyuvante completo de Freund, un modulador inmune, se ha descrito
hasta en un 32 por ciento de los ratones tratados con diabetes [61-63]. Esta recuperación
se cree que es debido a la inmunomodulación de una enfermedad autoinmune
subyacente, lo que permite la proliferación de un pequeño número de células
sobrevivientes de los islotes y la restauración de la masa de células beta en el páncreas
del ratón. Un régimen adyuvante relacionada utilizada en los ensayos en humanos no
retrasar la pérdida de la secreción del péptido C y otros inmunomoduladores. El
inmunosupresor micofenolato mofetil, el anticuerpo anti-CD3 y anti-CD20 con anticuerpos
monoclonales son objeto de investigación [64,65].(Consulte la sección "Prevención de la
diabetes mellitus tipo 1", sección "Estrategias de prevención y reversión".)
La asociación con otras enfermedades autoinmunes - La respuesta autoinmune en la
diabetes tipo 1 puede estar acompañado por anticuerpos dirigidos contra otros órganos,
como los siguientes:
Autoinmunidad tiroidea es particularmente común entre los pacientes con diabetes de tipo
1A, que afecta a más de una cuarta parte de los individuos. Se recomienda la prueba
anual de la TSH en los niños para detectar precozmente anomalías metabólicas
tiroideas. Si antitiroideos autoanticuerpos están presentes (por ejemplo, anti-peroxidasa
tiroidea), el riesgo de hipotiroidismo es mucho mayor [66].
Anticuerpos antisuprarrenales e insuficiencia adrenal. En un informe, 11 de 629 pacientes
(1,7 por ciento) con diabetes tipo 1, pero ninguno de los 239 sujetos normales tenían
anticuerpos dirigidos contra la 21-hidroxilasa, un autoantígeno común en la insuficiencia
suprarrenal primaria [67]. Tres de los ocho pacientes con anticuerpos anti-21-hidroxilasa
anticuerpos tenían insuficiencia suprarrenal. (Consulte la sección "Patogénesis de la
insuficiencia adrenal autoinmune".)
La enfermedad poliglandular autoinmune, sobre todo de tipo II, en el que la insuficiencia
suprarrenal, enfermedad tiroidea autoinmune, y la insuficiencia gonadal son los
componentes principales. (Consulte la sección "Causas de la insuficiencia suprarrenal
primaria (enfermedad de Addison)".)
Autoanticuerpos contra la transglutaminasa están presentes en aproximadamente el 10
por ciento de los pacientes, y la mitad de estos pacientes tienen un alto nivel de los
autoanticuerpos y la enfermedad celíaca en la biopsia [68,69]. Además, ciertos alelos (por
ejemplo, PTPN2, CTLA4, RGS1) confiere una susceptibilidad genética a tanto diabetes
tipo 1 y enfermedad celíaca, lo que sugiere una vía biológica común [12].(Consulte la
sección "Patogénesis, epidemiología y manifestaciones clínicas de la enfermedad celíaca
en adultos", sección "Factores genéticos" y "Diagnóstico de la enfermedad celíaca",
sección de los anticuerpos transglutaminasa anti-tejido.)
Síndromes poco comunes asociadas con la diabetes tipo 1 han arrojado luz sobre la
patogénesis. El síndrome IPEX recién nacidos se asocia con desarrollo de diabetes tipo
1. Estos bebés suelen fallecer de la autoinmunidad abrumadora, especialmente en la
18

19. enteritis, grave. Ellos tienen una mutación de un gen denominado FoxP3, un "maestro-
switch" para el desarrollo de las células T reguladoras. Los estudios sobre el síndrome y
el modelo animal, a continuación proporcionan una evidencia dramática de que las células
T reguladoras (anteriormente denominadas células T supresoras) tienen un papel
fisiológico importante. El síndrome de APS-I (de tipo autoinmune Síndrome de
poliendocrino 1) es causada por una mutación del gen AIRE (regulador autoinmune).Este
gen controla la expresión de una serie de "periféricos" antígenos en el timo, incluyendo la
insulina. Se cree que el gen proporciona protección contra enfermedades autoinmunes,
incluyendo la diabetes tipo 1, a través de su influencia sobre la tolerancia central de
células T [70].
FACTORES AMBIENTALES - las influencias ambientales son otro factor importante en el
desarrollo de diabetes tipo 1. La mejor prueba de esta influencia es la demostración en
múltiples poblaciones de un rápido aumento en la incidencia de la diabetes tipo 1A
[71,72]. La etiología del aumento es desconocida. Una de las hipótesis, la denominada
hipótesis de la higiene, se relaciona mejor "saneamiento" de aumentar inmunes mediadas
por trastornos [73]. Los estudios con gemelos indican que no todos los gemelos
monocigóticos de los probandos con diabetes tipo 1 desarrollan la diabetes, aunque la
prevalencia aumenta con la acumulada a largo plazo de seguimiento [14,15,74].
Factores perinatales - Varios factores relacionados con el embarazo y perinatal se asoció
con un aumento pequeño del riesgo de diabetes tipo 1 en un estudio de 892 niños con
diabetes y 2291 niños normales en Europa [75]. Ellos fueron la edad materna mayor de 25
años, la preeclampsia, enfermedad respiratoria neonatal, y la ictericia, sobre todo debido
a la incompatibilidad de grupo sanguíneo ABO, los factores de protección fueron bajo
peso al nacer y la longitud al nacer corto. Un estudio de cohortes encontró una asociación
directa relativamente débil pero significativa entre el peso al nacer y el riesgo de diabetes
tipo 1 [76], en un segundo estudio, la asociación se limita a los casos con inicio de la
enfermedad antes de la edad de 10 años [77]. Postnatal factores dietéticos, como la
vitamina D y ácidos grasos omega-3 ingesta de ácidos grasos también puede ser
importante [78]. (Ver "El papel de la dieta" a continuación.)
Papel de los virus - Los virus pueden causar diabetes en modelos animales ya sea
directamente infectar y destruir las células beta o mediante la activación de un ataque
autoinmune contra las células [79]. Aunque los informes de casos aislados han sugerido
la destrucción directa del virus de las células beta [80], esto es probablemente muy
rara. Un estudio de la autopsia cuidadosa encontró ninguna evidencia de infección aguda
o persistente de Coxsackie, el virus de Epstein-Barr, las paperas o el citomegalovirus en
el tejido pancreático de 75 pacientes que murieron a las pocas semanas del tipo de
desarrollo de diabetes tipo 1 [81]. Sin embargo, algunas formas inusuales de la diabetes
se han asociado con la presencia del virus Coxsackie en un gran número de células beta
[82].
La importancia de la activación autoinmune es también incierto. Coxsackie virus B IgM
19

20. específicos de las respuestas se han encontrado en el 39 por ciento de los niños con
diabetes tipo 1 de diabetes de nuevo diagnóstico, en comparación con sólo el 6 por ciento
de los niños normales [83]. Dos hallazgos adicionales fueron observados en otro informe
[84]:
Coxsackie virus de los títulos de anticuerpos fueron significativamente mayores en las
mujeres embarazadas cuyos hijos posteriormente desarrollaron diabetes tipo 1, en
comparación con las mujeres embarazadas cuyos hijos no llegó a ser diabética.
Infecciones por enterovirus fueron casi dos veces más común en los hermanos que
desarrollaron diabetes tipo 1 que en los hermanos que se quedaron no diabéticos.
Estas observaciones sugieren que la exposición a los enterovirus, tanto en el útero y en la
niñez, puede inducir daño de las células beta y conducir a la diabetes clínica.Homología
significativa se ha encontrado entre el TAG humana y la proteína del virus Coxsackie B4
F2C, lo que sugiere un posible papel de mimetismo molecular [85,86].
La posibilidad de viral inducida por autoinmunidad o mimetismo molecular con el apoyo de
largo plazo de seguimiento de los niños con el síndrome de rubéola congénita. La
diabetes autoinmune y otras enfermedades autoinmunes se puede producir de 5 a 20
años después de la infección, especialmente en aquellos sujetos que tienen HLA-DR3
[87,88]. Desafortunadamente, el largo período de latencia entre la actividad inmunológica
pico y la enfermedad clínica significa que la medición de los títulos virales en el inicio de la
hiperglucemia es poco probable que sea útil.
La asociación más clara de la infección viral con el desarrollo de diabetes autoinmune
espontánea proviene de la observación de que BB-DR ratas, una cepa resistente a la
diabetes de ratas similares a las ratas BB, pero sin la linfopenia severa de ratas BB,
desarrollar la diabetes cuando se infectan con la rata Kilham virus [89]. Los estudios
sugieren un papel para la activación del sistema inmunitario innato en este modelo. De
una manera similar, el poli-CI inyecciones (una imitar de doble hebra virus de ARN que
induce la secreción de interferón alfa) puede inducir la diabetes en este modelo y en un
modelo de ratón, donde la inducción de interferón alfa es esencial para el desarrollo de
diabetes [90].
En contraste con los informes anteriores, no hay datos que refutan el papel de los virus en
la patogenia de la diabetes tipo 1 [91,92]. En un informe, las infecciones por virus
Coxsackie B en la infancia se asocia con la producción transitoria de anticuerpos a GAD,
pero no la diabetes tipo 1 [92].
Para confundir aún más el tema, existe evidencia de que los virus pueden proteger contra
la diabetes tipo 1. En los ratones NOD y BB inoculación ratas con virus de la
coriomeningitis linfocítica a una edad temprana reduce la incidencia de la diabetes
[93,94]. También apoya el papel protector de los virus es la observación de que el
aumento de los ratones NOD y las ratas BB en ambientes libres de patógenos conduce a
una mayor incidencia de diabetes tipo 1 [95].
20

21. Las vacunas infantiles - Ha habido preocupación de que la vacunación infantil puede estar
asociada con el desarrollo posterior de enfermedades crónicas, incluyendo diabetes tipo
1. Sin embargo, la inmunización de los genéticamente predispuestos niños (hermanos con
diabetes tipo 1) con (virales y bacterianas) antígenos no parece estar asociada con un
mayor riesgo de desarrollar un tipo de diabetes [96]. (Ver "El autismo y la enfermedad
crónica: Hay poca evidencia para las vacunas como un factor contribuyente", sección
"diabetes mellitus tipo 1".)
El papel de la dieta - Varios factores dietéticos pueden influir en el desarrollo de la
diabetes tipo 1, con la mayor atención han sido pagadas a la leche de vaca [97].
La leche de vaca - Se ha propuesto que algunos componentes de la albúmina en la leche
de vaca (albúmina de suero bovino), la base para la mayoría de las fórmulas infantiles de
leche, puede desencadenar una respuesta autoinmune [98]. A modo de ejemplo, los datos
epidemiológicos de Finlandia sugieren que existe un mayor riesgo de diabetes tipo 1
asociada con la introducción a los productos lácteos a una edad temprana y con alto
consumo de leche durante la infancia [98]. Sin embargo, un estudio transversal, no
encontró evidencia de una asociación entre la exposición temprana a la leche de vaca y el
desarrollo de la diabetes tipo 1 [99], y algunos estudios prospectivos no han encontrado
asociación entre la duración de la lactancia materna o la introducción de leche de vaca
y el desarrollo de la autoinmunidad de islotes en niños con alto riesgo de diabetes tipo 1
[91.100].
También se ha sugerido que una respuesta mediada por células a la proteína de leche de
vaca específico, la beta-caseína, pueden estar implicados en la patogénesis de la
diabetes tipo 1. En un informe, 36 pacientes con inicio reciente de diabetes tipo 1 se
compararon con 36 sujetos normales [101]. La exposición a la beta-caseína bovina llevó a
la proliferación de sangre periférica de células T en el 51 por ciento de los pacientes con
diabetes tipo 1 en comparación con sólo uno (3 por ciento) de los sujetos
normales. Además, un estudio epidemiológico de los niños procedentes de 10 países
reveló una fuerte correlación entre la incidencia de diabetes tipo 1 y el consumo de beta-
caseína [102].
Una comprensión más detallada de la composición de proteína compleja de la leche de
vaca exposición precoz es necesario entender su efecto sobre el desarrollo de diabetes
de tipo 1. Los ensayos aleatorios de una intervención nutricional con fórmulas que
contienen proteínas de la dieta de menor complejidad se evalúa por separado.(Consulte la
sección "Prevención de la diabetes mellitus tipo 1", sección "Prevención de la leche de
vaca").
Los suplementos de vitamina D - A pesar de la leche de vaca puede estar asociada con
un aumento del riesgo de diabetes tipo 1, uno de los componentes, la vitamina D, puede
tener un efecto protector. (Consulte la sección "Prevención de la diabetes mellitus tipo 1",
21

22. sección de los suplementos de vitamina D ".)
Cereales - En los recién nacidos con alto riesgo de diabetes tipo 1, el momento de la
exposición inicial a los cereales puede afectar el riesgo de desarrollar anticuerpos contra
los islotes de células (IA). En dos grandes estudios prospectivos de cohorte de recién
nacidos con alto riesgo de diabetes tipo 1 (ya sea un familiar de primer grado [103,104] o
un alto riesgo genotipo HLA [103]), la primera exposición a los cereales antes de los tres
meses [103104] o después de siete meses [103] se asoció con un mayor riesgo de
desarrollar IA en comparación con los bebés cuya primera exposición fue entre las
edades de cuatro a seis meses (hazard ratio [HR] 4.0-4.3 y 5.4, respectivamente). El
mayor riesgo se asoció con los cereales que contienen gluten en un estudio [104], pero ya
sea con gluten o arroz, que contienen los cereales en la otra [103]. La introducción
temprana del gluten (menos de 3 meses de edad) aumenta el riesgo de la enfermedad
celíaca [105].
El riesgo real futuro de la diabetes tipo 1 en estos niños no se conoce. En base a estos
datos, no se recomienda cambiar las actuales directrices de alimentación infantil, que
indican que los cereales deben ser presentadas entre las edades de cuatro y seis
meses. (Ver "La introducción de alimentos sólidos y suplementos de vitaminas y minerales
durante la infancia", la sección sobre "El momento óptimo".)
Omega-3 ácidos grasos - omega-3 los ácidos grasos pueden estar involucrados en el
desarrollo de la autoinmunidad y la diabetes tipo 1. Estudios preliminares en animales
apoyan un papel protector de los ácidos grasos omega-3 los ácidos grasos en la
respuesta inflamatoria asociada con la destrucción autoinmune de células de islote
[106.107]. En un estudio caso-control de Noruega, los niños con diabetes tipo 1 tenían
menos probabilidades de recibir el aceite de hígado de bacalao (que contiene ácidos
grasos omega-3 los ácidos grasos y la vitamina D) durante la infancia que los niños sin
diabetes [78]. Además, un estudio observacional longitudinal de los niños en mayor riesgo
de diabetes tipo 1, informó una asociación inversa entre la ingesta de ácidos grasos
omega-3 ácidos grasos y el desarrollo de la autoinmunidad de islotes (HR ajustado 0,45,
IC 95% 0.21-0.96) [108]. Un ensayo clínico de ácidos grasos omega-3 suplementos de
ácidos grasos en niños con alto riesgo genético de diabetes tipo 1 está en
marcha. (Consulte la sección "Prevención de la diabetes mellitus tipo 1", sección "Los
ácidos grasos poliinsaturados Omega-3 ').
El papel de los ácidos grasos poliinsaturados en la prevención de otras enfermedades se
tratan por separado. (Consulte la sección "grasa de la dieta", sección de los ácidos grasos
poliinsaturados.)
Nitratos: Estudios en Colorado y en Yorkshire (Reino Unido) han descubierto que la
incidencia de la diabetes tipo 1 se correlaciona con la concentración de nitratos en el agua
potable [109]. La incidencia es de alrededor del 30 por ciento más altos en áreas con
concentraciones de nitratos superiores 14,8 mg / L en comparación con las áreas con
concentraciones inferiores a 3,2 mg / L.
22

23. DETERMINANTES DE LA DEFICIENCIA DE LA INSULINA - A pesar de tolerancia a la
glucosa puede permanecer normal hasta cerca de la aparición de la forma clínica de
diabetes tipo 1, la medición de la función de células beta pancreáticas por lo general
muestra una reducción sustancial en la secreción de insulina durante el periodo preclínico
[110.111]. Intolerancia a la glucosa con frecuencia precede a la aparición de diabetes
manifiesta [112]. La prueba más utilizada para estimar el funcionamiento masa de células
beta es la medición de la respuesta aguda de insulina a una inyección intravenosa de
glucosa (AIRG). Esta prueba [113.114] se utiliza, junto con las mediciones inmunológicas,
para identificar sujetos con alto riesgo de diabetes tipo 1.(Consulte la sección "La
predicción de la diabetes mellitus tipo 1".)
Se ha pensado en el pasado que alrededor del 90 por ciento de la masa de células beta
necesita ser destruido antes de la hiperglucemia se produce, sin embargo, esto no es
probablemente cierto. Como un ejemplo, la administración de estreptozotocina en dosis
crecientes a babuinos adolescentes puede inducir dependencia de la insulina completa
(sin AIRG detectable) en un momento cuando el 30 al 50 por ciento de la masa de células
beta es todavía viable [115]. La deficiencia de insulina profunda en esta configuración está
fuera de proporción a la pérdida de células de funcionamiento y puede ser debido en parte
a la acción inhibidora de citocinas liberadas por las células inflamatorias en los islotes. Las
siguientes observaciones son consistentes con la importancia de factores externos:
Cuando islotes severamente inflamados se retiran de 12 a 13 ratones NOD semanas de
edad y estudió en el cultivo, la secreción de insulina en el día 0 es muy baja, pero no hay
recuperación casi completa de la función por día siete (figura 4) [116].
Los estudios histológicos e in vitro fisiológicos del páncreas de un paciente que murió
poco después de la aparición de diabetes tipo 1 reveló que una masa sustancial de las
células beta eran todavía viables [117].
En un modelo de ratón de toxina de la difteria apoptosis inducida por las células beta
(caracterizado por la ausencia de una reacción inflamatoria), el cese de expresión toxina
de la difteria se asoció con la proliferación de las células beta, la recuperación de la
función celular beta y posterior normalización de la homeostasis de glucosa, incluso en un
ambiente hiperglucémico [118]. Estos resultados contrastan con los observados en
autoinmunes y farmacológicas (estreptozotocina) los modelos de la diabetes, en el que las
células beta han demostrado poca capacidad para regenerarse.
Estos hallazgos son de importancia clínica potencial, ya que sugieren que la
hiperglucemia severa no implica necesariamente la pérdida irreversible de casi todas las
células beta funcionales. Por lo tanto, detener el proceso autoinmune, aunque en esta
última etapa, puede permitir la recuperación sustancial de la función celular beta.
Insulina-como factor de crecimiento 1 (IGF-1) se cree que desempeñan un papel en el
desarrollo y la función de los islotes. En ratones transgénicos, la expresión local de IGF-1
en las células beta del resultado en la regeneración de los islotes pancreáticos y la
reversión de la diabetes tipo 1 [119]. Sin embargo, en otro estudio, las células beta-la
23

24. eliminación específica del receptor de IGF-1 no afectó a la masa de células beta, pero dio
lugar a la intolerancia y la glucosa hiperinsulinemia [120]. Esto sugiere que el receptor
IGF-1 no puede ser crítica para el desarrollo de las células beta, pero es importante para
la función de las células beta.
Investigación Clínica - Los Institutos Nacionales de la Salud ha establecido un programa
denominado TrialNet cuyo objetivo es la prevención de la diabetes tipo 1A y prevención
de la destrucción de las células beta en pacientes con diabetes de reciente comienzo. Los
familiares de los pacientes con diabetes tipo 1A pueden ser examinados para la expresión
de anticuerpos contra los islotes y las pruebas están disponibles para estudiar los agentes
para detener la destrucción de las células beta en múltiples centros en todo Estados
Unidos y el mundo (www.diabetestrialnet.org).
INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE - Dia ofrece dos tipos de materiales educativos
para pacientes, "Los fundamentos" y "Más allá de lo básico." Las piezas del paciente
básicos de educación están escritos en un lenguaje sencillo, en el nivel de lectura de
quinto a sexto grado, y responden a los cuatro o cinco preguntas clave que un paciente
pueda tener sobre una condición dada. Estos artículos son los mejores para los pacientes
que quieren una visión general y que prefieren cortos y fáciles de leer materiales. Más allá
de los fundamentos piezas educación del paciente son más largas, más sofisticados, y
más detallada. Estos artículos están escritos en el 10 º al 12 º nivel de grado y la lectura
son los mejores para los pacientes que quieren información en profundidad y se sienten
cómodos con un poco de la jerga médica.
Aquí están los artículos de educación de los pacientes que son relevantes para este
tema. Le animamos a imprimirla o enviarla por correo electrónico estos temas a sus
pacientes. (También puede encontrar artículos de la educación del paciente sobre una
variedad de temas mediante la búsqueda de "información del paciente" y la palabra (s) de
interés.)
Fundamentos de los temas (ver "Información al paciente: diabetes tipo 1 (lo básico)")
Más allá de los temas básicos (consulte la sección "La información del paciente: diabetes
mellitus tipo 1: Visión general (más allá de lo básico)")
RESUMEN - Tipo 1A diabetes mellitus resultados de la destrucción autoinmune de las
células beta productoras de insulina en los islotes de Langerhans [1]. Este proceso se
produce en sujetos genéticamente susceptibles, es probablemente provocada por uno o
más agentes ambientales, y por lo general progresa durante muchos meses o años
durante el cual el sujeto se encuentra asintomático y euglucémico. Este largo período de
latencia es un reflejo de la gran cantidad de funcionamiento de las células beta que debe
perderse antes de la hiperglucemia se produce (figura 1).
Los polimorfismos de los seis genes se sabe que influyen en el riesgo de la diabetes tipo
1A (HLA-Dqalpha; HLA-Dqbeta, HLA-DR, preproinsulina, el gen PTPN22 y CTLA-4), con
el análisis del genoma completo proporcionando nuevos genes y loci, talescomo
24

25. KIAA0035 (una lectina). (Ver 'de los genes MHC de arriba y' no-MHC genes "más arriba).
Los genes, tanto en el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y en otras partes del
genoma influyen en el riesgo, pero sólo los alelos HLA tienen un gran efecto.
Hay una serie de autoantígenos dentro de las células beta pancreáticas que pueden jugar
un papel importante en la iniciación o progresión de la lesión islote autoinmunes como la
descarboxilasa del ácido glutámico (GAD), la insulina, la proteína asociada a insulinoma 2
(IA-2), y el transportador de zinc ZnT8 . No está claro, sin embargo, que de estos
autoantígenos está implicado en la iniciación de la lesión y que son secundarios, siendo
liberado sólo después de la lesión. (Véase "autoinmunidad" arriba y "La predicción de la
diabetes mellitus tipo 1".)
Los factores ambientales que pueden afectar el riesgo de incluir las influencias
relacionadas con el embarazo y perinatales, virus, y la ingestión de leche de vaca y los
cereales. (Ver "factores del medio ambiente" por encima.
25