Síntesis y evaluación de α-cetotriazoles y α ,β-Dicetotrazoles como inhibidores de Mycobacterium tuberculosis

1. Síntesis y evaluación de α-cetotriazoles y
α ,β-Dicetotrazoles como inhibidores de
Mycobacterium tuberculosis
Muñoz Herrera David
8/Noviembre/2013
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE
MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
QUÍMICA FARMACÉUTICA

2. Introducción
Tuberculosis causada Mycobacterium
tuberculosis (M.tb), causa 8 millones de
infecciones y 2 millones de muertes.
• Estreptomicina.
• Isoniacida (Isonicotinilhidrazina, INH).
• Pirazinamida (PZA).
• Etambutol.
• Rifampicina (RIF)
Mejoras en el tratamiento por combinación.

3. Cepas resistentes a INH y RIF, Resistentes a múltiples
fármacos (MDR).
• Fluoroquinolinas.*
• Etionamida.
• Cicloserina.
Cepas extensamente resistentes a fármacos (XDR)
Derivados de anillos heterociclos c/ actv. Antitubercular.
• Imidazol.
• Furano
• 1H-1,2,4-Triazol
• 1H-1,2,3.Triazol
-No son de corta duración.
-Menos efectivos
-Más tóxicos.

4. • Serie α- cetotriazoles (usando triazoles), potencial
inhibidor de InhA, enzima esencial involucrada en
la síntesis de ác. Micólico. Tienen buena actividad
antitubercular.
• Producto secundario: α,β- cetotriazoles

5. Procedimiento
• QUÍMICA
• Síntesis α,β- cetotriazoles .
A. 2 Pasos consecutivos.
1. α- cetotriazoles, disponibles en 1 paso. Con una protección TMS
(Trimetilsililo), seguida de una cicloadición de Huisgen1,3-dipolar.
2. α,β- cetotriazoles obtenido a partir de α- cetotriazoles, en presencia de
CuI o CuI2 y 2,9-dimetil-1,10-fenantrolina c/acetonitrilo a reflujo.

6. • B. 2 Pasos.
Protección TMS de los iones de trimetilsilio/
cicloadición de Huisgen 1,3-dipolar entre azidas
y los iones desprotegidos/ oxidación del radical
bencilo.

7. • BIOLÓGICA
• Actividad antimicobacterial.
Los compuestos fueron evaluados para
determinar la concentración minima inhibitoira
de la cepa H37RV de M.tb. Para comparar se usó
triclosan y INH.
• Citotoxicidad.
Fue evaluada en 2 líneas celulares humanas
HCT116(Cáncer de colon) y GM637 (Células de
fibroblastos)

8. • Inhibición de crecimiento bacteriano.
En base a las actividades antituberculosas se
seleccionan y se realizan con ellos pruebas
contra cepas de M.tb resistentes a múltiples
fármacos.

9. Resultados y análisis

10. Tabla 1.1 Comparación de rendimeintos entre los métodos A y B (Menendez
C., et al, 2013)

11. Tabla 1.2 Actividad biológica (MIC) y citotoxicidad de los compuestos
sintetizados contra M. tuberculosis (Menendez, C., et al, 2013)

12. (Continuación)

13. (Continuación)

14. Tabla 1.3 Pruebas biológicas de dos compuestos de la colección, que poseen
actividad microbicida contra cepas resistentes de M. tuberculosis (Menendez,
C., et al, 2013)

15. Conclusiones
• Compuestos α,β-dicetotriazoles y α-dicetotriazoles
han resultado tener propiedades
antimicrobianas contra M- tuberculosis, en
especial los compuestos estudiados 6b y 9b.
(IC=2.5μM) y no presentaron citotoxicidad bajo
las líneas celulares humanas estudiadas.

16. Bibliografía
• Menendez, C., et al. Synthesis and evaluation of a-
ketotriazoles and a,b-diketotriazoles as inhibitors of
Mycobacterium tuberculosis, Eur. J. Med. Chem. 2013,
69,167-173.