1. BADAOUI DALIDA
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Année universitaire 2015-2016
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Stage d’application des enseignements
coordonnées L3
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THEME: SYSTEME NERVEUX CENTRAL
LES ANTI-EPILEPTIQUES
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Du 29/03/2016 au 09/04/2016
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Maitre de stage: Mme. VIARENGO
Pharmacie GIANNORSI VIARENGO
141 Avenue de Toulon
Marseille 13005
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2. SOMMAIRE
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I.Introduction
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II.L'épilepsie
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A.Physiopathologie
B.Diagnostic
C.Pronostic
D.Hypothèses cellulaires et moléculaires
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III. Les médicaments antiépileptiques
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IV. Interactions médicamenteuses
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V.Utilisation thérapeutique
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VI.Commentaires d’ordonnance
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VII.Conclusion
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VIII.Remerciements
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IX.Annexes
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3. I. Introduction
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J’ai réalisé mon stage d’application des enseignements de 3ème année dans la
pharmacie Giannorsi-Viarengo à Marseille du 29 mars au 9 avril 2016.
Ce rapport de stage a été développé autour du thème ,que j’ai choisi avec mon maître
de stage, « les affections neurologiques » et plus précisément les anti-épileptiques.
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L’épilepsie est connue depuis l’Antiquité où elle est décrite dans des textes
indiens, grecs et romains. Bien que le terme au singulier reste d’usage courant, il serait
plus exact de parler d’épilepsies au pluriel, ou de syndrome épileptique, car le trouble a
des causes, des mécanismes et des manifestations divers.
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L’incidence de l’épilepsie se situe autour de 50 cas pour 100 000 habitants dans
les pays développés (OMS, Duncan et al 2006), ce chiffre étant plus élevé chez les
enfants et les personnes âgées. Dans les pays moins développés, elle peut dépasser les
100 pour 100 000 en raison du manque d’hygiène, des risques plus importants
d’infections à effet secondaire neurologique et des systèmes de soin défaillants. En
France, 0,6 à 0,7 % de la population est concernée et dans 75 % des cas, la maladie s’est
installée avant 18 ans.
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Comment définir l’épilepsie ? Quelles sont les facteurs de risques associés ?
Comment agir face à ce problème de santé publique et quel est le mécanisme d’action
des médicaments anti-épileptiques ? Quelle est la place du pharmacien dans l’éducation
thérapeutique de la prise en charge de l’épilepsie ?
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4. II.L'épilepsie
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« Epilepsie » vient du latin qui venait lui même du grec, cela signifie «attaqué par
surprise» : L’épilepsie est très difficilement prédictive.
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C’est une maladie fréquente. La prévalence en France est entre 0,5 et 1%
population ce qui correspond à environ 500 000 patients en France, avec une incidence
de 30 000 nouveaux cas par an. C’est une maladie qui à un cout pour la société, dans les
pays industrialisé 0,2% du PIB est consacré à la prise en charge de l’épilepsie. 33 000
décès en Europe sont liés directement à l’épilepsie. On estime que 1 tiers de ces décès
pourraient être évité avec une meilleure organisation des soins.
Tout est lié à certaines zones du corps notamment au niveau du cerveau.
L’imagerie et l’EEG ont donc largement contribué à la connaissance que nous avons
aujourd’hui sur épilepsie.
Les épileptiques étaient discriminés pendant la seconde guerre mondiale (en
Allemagne et en France occupée), beaucoup ont fait l’objet de stérilisation. Ils faisaient
parti des déportés exterminés dans les camps de concentration et d’extermination.
Dans l’élaboration des classifications des épilepsies, il y a une certaines culture
marseillaise qui a participé avec le médecin Gastaut (un centre consacré à la prise en
charge de l’épilepsie des enfants porte son nom). L’hôpital Saint Anne à Paris a aussi
contribué au progrès de la prise en charge, avec le professeur Bancaud.
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A. Physiopathologie
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L’épilepsie est une affection chronique. On qualifie un patient d’épileptique s’il a eu au
moins deux crises épileptiques.
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Différents types de crises
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• En fonction de l’existence d’une lésion ou pas :
- Sans lésion : Epilepsies idiopathiques
C’est la plus dur à caractériser. Retrouvée principalement chez les enfants/adolescents.
C’est pour ce type d’épilepsie qu’on pourra suspecter des facteurs héréditaires : des
origines génétiques ont été mis en évidence (SCN 1b et KCN Q2 (culture générale)). Ce
sont des gènes qui codent l’expression de canaux ioniques synaptique.
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Anticonvulsivants
Les crises
En fonction de la
décharge neuronale
En fonction de l’existence
d’une lésion
Epilepsies
généralisées
Epilepsies
partielles
Epilepsies
secondaires
ou symptomatiques
Epilepsies
primaires ou
idiopathiques
L'état de mal épileptique se définit par une crise de durée > 30 minutes ou
par des crises répétées sans reprise de la conscience entre les crises.
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5. - Lésion : Epilepsies secondaires = non idiopathiques ou symptomatiques
Ces lésions sont principalement des lésions cérébrales : traumatismes crâniens, AVC,
tumeur (par effet de compression vont pouvoir induire une épilepsie), hémorragie
cérébrales, pathologies dégénératives.
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• En fonction de la décharge neuronale:
- crises partielles ou épilepsies partielles: la décharge neuronale à l’origine de
l’épilepsie reste focalisée à un endroit du cerveau, le plus souvent latéralisée dans un
seul hémisphère.
Ces crises vont se caractériser par des pertes de connaissance brèves, des signes focaux
brefs (par des sortes de ruptures de contact).
Elles pourront être qualifiées de simple (si pas de perte de conscience) ou complexe (si
perte de conscience) avec une prise en charge plus ou moins complexe.
- Epilepsies généralisées: le plus souvent étendu aux deux hémisphères cérébraux,
pourront être bilatéral. Elles pourront être soit les 2 hémisphères d’emblé, soient
secondaires à une épilepsie partielle qui aura évolué dans les deux hémisphères. Ces
décharges neuronales progresseront à partir du cortex. On distingue différents sous type
de crise :
→ tonico-cloniques: à la fois tonique et clonique, avec une perte de conscience
brutale. On commence par une phase tonique qui dur entre 10 et 20 secondes avec une
contraction généralisée de tout le corps qui va jusqu'au blocage respiratoire, cyanose,
tachycardie. Elle sera suivie d’une phase clonique qui durera environs 30 secondes,
caractérisée par des secousses bilatérales. Ensuite il y aura une phase résolutive
spontanément avec un retour à la conscience qui sera progressif, qui peut prendre
plusieurs heures avec un état de confusion (le patient quand il sort de ces crises est
assez paniqué).
→ myocloniques: directement des secousses très violentes, très brèves. Peut se
concentrer juste sur les membres supérieurs ou inférieurs. Pas d’altération de la
conscience, le patient est conscient de son état lors de ce type de crise.
→ les absences: ruptures brèves de conscience qui vont entrainer une rupture de
contact : la personne est totalement absente, cette absence peut être accompagnée de
phénomènes cloniques ou toniques et qui peuvent être accompagné d’automatisme (se
lécher les lèvres) ou de végétatif spontané (urine).
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L’état de mal épileptique se définit par une crise de durée > 30 minutes ou par des
crises répétées sans reprise de la conscience entre les crises.
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C’est une urgence à la fois diagnostique et thérapeutique qui nécessite des soins comme
du monitoring thérapeutique. Nécessite une surveillance neurologique et une prise en
charge symptomatique la plus précoce possible.
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B. Diagnostic
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• EEG = électroencéphalogramme:
La mise au point de cette technique a permis tous les progrès. Elle permet de visualiser
les décharges neuronales qui vont apparaître sous forme de pointe; ce sont des ondes
sous forme de pointe sur les canaux F et T (F, T, O sont les points où on place des
électrodes). Ces pointes ondes sont le reflet des symptômes des épilepsies comme
l’apnée.
On peut le retrouver ces tracés dans d’autre contexte comme certaines phase de
5

6. sommeil. D’ailleurs chez l’épileptique le sommeil, l’absence de sommeil ou des lumières
répétés peuvent entrainer des crises.
• IRM:
Type d’imagerie le plus performant pour poser le diagnostique. Notamment l’IRM f
(fonctionnel) qui a plus vocation à faire l’image de circuits fonctionnels au sein du
cerveau.
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• TEP: tomographie par émission de positon
Autre type d’imagerie fonctionnelle. On va pouvoir visualiser les foyers focaux d’où
partent les décharges neuronales. Utile notamment en préopératoire.
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Chez les enfants de plus en plus de consultations génétiques se mettent en place pour
les formes idiopathiques. Ces recherches ou méthodes de diagnostique génétique
peuvent être complété dans certains cas par des diagnostiques métaboliques (font
intervenir des neuromédiateurs).
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C. Pronostic
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Dans 70% des cas après les crises on obtiendra une rémission des crises sous l’effet
des traitements pharmacologiques. Dans 30% des cas il faut envisager une prise en
charge médicale en service.
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L’épilepsie idiopathique a un bon pronostic car il n’y a pas d’autres causes que la
physiopathologie. Quand il y a une étiologie (épilepsies secondaires) c’est plus
compliqué car il faut prendre en charge aussi l’étiologie.
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Les zones épileptogènes peuvent survenir dans toutes les régions de l’encéphale
avec des types de crises différentes selon les zones.
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D. Hypothèses cellulaires et moléculaires
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• Hypothèse la plus probable: déséquilibre entre les circuits inhibiteurs (GABA) et
excitateurs (glutamate) du SNC.
On essaye de radiomarquer le glutamate pour visualiser les foyers épileptogènes, ce
n’est que en phase clinique.
Cette surexcitation glutamatergique peut expliquer la perte cellulaire retrouvée dans
les crises qui durent longtemps.
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• Anomalies gliales et neuronales: mort spécifique de certaines populations neuronales
suivi d’une réorganisation des réseaux survivants aux niveaux anatomique, cellulaire et
moléculaire.
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• Hypothèse de mutations aux niveaux de canaux ioniques transmembranaires:
épilepsies à hérédité monogénique = channelopathies. Surtout mis en évidence dans les
épilepsies d’origine héréditaire.
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• Dysfonctionnement des canaux calcique T (CaT) des neurones du noyau réticulaire
du thalamus: crises généralisées types absences.
Les voies glutamatergiques (excitatrice) et gabaergique (inhibitrice) vont avoir une
action sur l’état d’activation des canaux calcique T post synaptique.
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7. !
• Crises partielles: les décharges synchrones de foyers corticaux seraient dues à la
dépolarisation prolongée des neurones par maintien de l’activation des canaux Na
voltage dépendants.
La prolongation de l’ouverture de des canaux sodique va favoriser l’ouverture de
canaux calcique qui va pouvoir avoir comme incidence le repetitive firing (= cumule de
potentiels d’actions qui vont avoir pour conséquence des crises partielles au niveau
somatique).
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III.Les médicaments antiépileptiques
• Barbituriques et apparentés
• Uréides et analogues
a. Hydantoïnes
b. Ethosuximide
• Acide Valproïque et dérivés
• Analogues du GABA
a. Gabapentine, Prégabaline et Vigabatrin
b. Tiagabine
• Dérivés du carboxamide
a. carbamazépine et dérivés
b. rufinamide
• Benzodiazépines
• Autres
a. felbamate
b. lamotrigine
c. topiramate
d. lévétiracétam
e. zonisamide
f. lacosamide
g. rétigabine
h. stiripentol
i. Pérampanel
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• Barbituriques et apparentés
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Parmi eux, certains ont été commercialisés pour leurs propriétés anticonvulsiviantes : il
s’agit de barbituriques à longue durée d’action (LDA). On retrouve aujourd’hui encore
sur le marché, 2 barbituriques à LDA utilisés pour leurs propriétés anticonvulsiviantes :
- le Phénobarbital
- la Primidone (prodrogue métabolisée en Phénobarbital)
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➢ Mécanisme d’action de ces barbituriques:
- potentialisation des effets du GABA
- stabilisant de membrane
sont deux effets favorables à limiter l’excitabilité neuronale, et donc favorable pour
traiter l’épilepsie.
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➢ Indications:
Ces barbituriques pourront être utilisés en épilepsie partielle mais aussi généralisée.
Ces médicaments sont dispo en forme orale, mais aussi en forme injectable (I.V)
limitées à l’état de mal épileptique (formes sévères d’épilepsie) dans cette dernière
forme.
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➢ Effets indésirables:
Ce sont des médicaments sédatifs donc: sédation, somnolence, vertiges.
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8. ➢ Contre-indications:
Insuffisance Respiratoire Sévère
Porphyrie hépatique (anomalie du métabolisme de l’hème dans l’hémoglobine)
Allaitement
Intolérance au gluten
Si association avec le millepertuis (plante aux propriétés antidépressives)
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• Uréides et analogues
a. Hydantoïnes
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Ils résultent de recherches ayant comme objectif la découverte de nouvelles molécules
anticonvulsiviantes mais non-sédatives (ce qui est différent des barbituriques). Ils
trouvent la Phénytoïne.
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Mais cette Phénytoïne est relativement peu hydrosoluble : difficulté pour préparer une
forme injectable.
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Pour essayer de préparer une forme injectable:
1) la phénytoïne base est salifiée : phénytoïne sodique (DILANTIN® (forme inj.)).
2) Malgré cette simplification et salification, la phénytoïne sodique n’est pas
suffisamment hydrosoluble ; on utilise donc comme excipient (complexe) de l’eau
p.p.i mais aussi du propylène glycol, éthanol, soude pour ramener le pH de la solution
inj. à 12. Cet excipient complexe nécessaire pour arriver à solubiliser la phénytoïne
pour forme inj. : apparition d’effets indésirables : bouffées vaso-motrices,
somnolence, vertiges, sensation d’ébriété (effet de l’éthanol notamment). Cette
solution n’était pas complètement satisfaisante : l’objectif a été d’essayer
d’améliorer la problématique. Ainsi a été préparée la Fosphénytoïne
(PRODILANTIN®).
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La Fosphénytoïne est une pro-drogue (d’où : « PRO-»DILANTIN®) : hydrolyse rapide (15
min) et totale en phénytoïne.
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➢ Mécanisme d’action:
Activité anticonvulsivante qui résulte d’un effet stabilisant de membrane via
l’inhibition des canaux sodiques-voltage-dépendants.
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➢ Indications de ces 3 dérivés:
DI-HYDAN® (phénytoïne base),
DILANTIN® (phénytoïne sodique),
PRODILANTIN® (Fosphénytoïne sodique) :
- DI-HIDAN® (phénytoïne base) : différentes formes d’épilepsie, partielles ou
généralisées ; névralgie du trijumeau qui correspond à des états douloureux de la face
(douleurs diffuses type « brulures » associées à des troubles vasomoteurs)
- DILANTIN® et PRODILANTIN® : formes injectables réservées à usage hospitalier pour
des situations d’urgence ; elles seront utilisées dans plusieurs types de situations
d’urgence :
o état de mal épileptique
o en préventif de l’épilepsie, soit en cas de neurochirurgie, soit en cas de
traumatisme crânien.
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9. (Le DILANTIN® a aussi une indication en cardiologie : utilisé dans les troubles du
rythme ventriculaire lors d’intoxication par les digitaliques).
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➢ Effets indésirables:
Somnolence
Hyperplasie gingivale (gencives hypertrophiées)
Hypertrichose
Ataxie (manque de coordination fine des mouvements)
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➢ Contre-indications:
Si association avec le millepertuis
Si association avec le Saquinavir
Intolérance au gluten
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b. Ethosuximide
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Dérivé de Succimide, ZARONTIN®
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➢ Mécanisme d’action:
Propriétés anticonvulsiviantes par un effet antagoniste et inhibiteur des canaux
calciques thalamo-corticaux, qui a un effet de stabilisant de membrane, donc favorable
en cas d’épilepsie.
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➢ Indications:
Traitement, en monothérapie ou en association à un autre antiépileptique, des
épilepsies généralisées: absences, crises myocloniques et atoniques.
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➢ Effets indésirables:
Affections hématologiques et du système lymphatique
Diminution de l’appétit, Amaigrissement
Dépression
Céphalées, ataxie, somnolence, vertiges
Douleurs abdominales, nausées, vomissements
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➢ Contre-indications:
Antécédents d’hypersensibilité aux suximides ou à l’un des composants du produit
En association avec le millepertuis
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• Acide Valproïque et dérivés
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Chef de file de ce groupe: Valproate de Sodium (DEPAKINE®, DEPAKINE CHRONO®,
MICROPAKINE®).
On a aussi le Valpromide (DEPAMIDE®) et le Divalproate (DEPAKOTE®) (pseudo-dimère
d’acide valproique et de valproate de sodium).
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Concernant le Valproate de Sodium : DEPAKINE CHRONO® et MICROPAKINE® : ce sont
des formes à libération prolongée ; la 1⁄2 vie de l’acide valproïque étant courte, on
utilise ces formes à libération prolongée pour allongée la 1⁄2 vie et permettre d’avoir
des concentration plasmatiques plus stables, ce qui est favorable à l’effet
thérapeutique, et limite les effets indésirables.
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10. Si l’on compare ces dérivés, le Valpromide : propriétés anticonvulsivantes modérées :
c’est une prodrogue biotransformée en métabolite actif : l’acide valproïque.
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➢ Mécanisme d’action:
Propriétés anticonvulsivantes: ces molécules vont potentialiser les effets du GABA:
favoriser une augmentation de la concentration du GABA dans l’espace inter-synaptique.
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➢ Indications:
- Acide Valproïque : toutes les formes d’épilepsie (partielle, généralisée)
- Valpromide et Divalproate : pas indiquées dans l’épilepsie mais dans les troubles
bipolaires (ou psychose maniaco-dépressive) en cas d’intolérance aux sels de Lithium
(correspondants au TTT de 1ère intention de ces troubles bipolaires).
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Récemment, le rapport Bénéfice/Risque de ces trois molécules a été réévalué : il a été
montré que ces 3 molécules ont une toxicité importante chez la fille-adolescente et la
femme en âge de procréer : elles sont désormais utilisées en dernière intention en cas
d’échec ou d’intolérance à toutes les alternatives thérapeutiques possibles (restriction
de l’indication importante).
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➢ Effets indésirables:
Hépatotoxicité
Prise de poids
Chute des cheveux (alopécie)
Tremblement des extrémités
Une réévaluation de ce produit montrant que, chez les adolescentes, femmes en âge de
procréer et enceintes: - Risque de malformation congénitale de 10%
- Risque de troubles neurocompartimentaux de 30-40%
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➢ Contre-indications:
Restriction pour la population féminine
En cas d’antécédents d’atteinte hépatique
En cas de porphyrie hépatique
En cas de grossesse
Si association avec la méfloquine (antipaludique)
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• Analogues du GABA
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a. Gabapentine, Prégabaline et Vigabatrin
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Les dérivés du GABA sont reconnaissables par leur DCI puisqu’on rencontrera la syllabe
(« -GABA-»). Plusieurs représentants :
- la Gabapentine (NEURONTIN®)
- la Prégabaline (LYRICA®)
- le Vigabatrin (SABRIL®)
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➢ Mécanisme d’action:
Parmi ces 3 molécules : Gabapentine et Vigabatrin n’interviennent pas avec les
activités neuronales du GABA, mais avec les processus métaboliques du GABA : en effet
ce sont des molécules qui vont agir de manière indiecte en agissant au niveau des
processus métaboliques :
- la Gabapentine augmente la synthèse du GABA en stimulant la glutamate-
décarboxylase (décarboxylation de l’ac. glutamique pour donner du GABA)
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11. - le Vigabatrin : diminution de la dégradation du GABA en inhibant la GABA-
transaminase (dégrade le GABA physiologiquement).
La Prégabaline a un processus métabolique un peu différent, puisque c’est une
molécule qui va agir au niveau des canaux calciques voltage-dépendants. En se fixant
sur ces canaux elle va freiner la libération de nombreux neuromédiateurs, et en
particulier celle du glutamate : effet plutôt antiglutamatergique.
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➢ Indications:
Ces 3 molécules sont indiquées dans l’épilepsie partielle.
La Prégabaline : indication supplémentaire de traitement symptomatique des douleurs
neuropathiques.
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➢ Effets indésirables:
Infection virale
Anorexie, Augmentation de l’appétit
Agressivité, confusion, dépression, anxiété
Somnolence, étourdissements, ataxie
Amblyopie, Diplopie
Hypertension artérielle, vasodilatation
Fatigue, fièvre
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- Vigabatrin:
Toxicité oculaire peut être parfois irréversible: surveillance ophtalmologique chez ces
patients!
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➢ Contre-indications:
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
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b. Tiagabine
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Il y a une quatrième molécule dans cette catégorie d’analogues du GABA : la Tiagabine :
structure qui s’éloigne de la structure du GABA.
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➢ Mécanisme d’action:
Cette molécule est un inhibiteur sélectif de la recapture du GABA : potentialise le
GABA en inhibant sa recapture pré-synaptique.
➢ Indications:
dans l’épilepsie partielle chez l’adulte et enfant > 12 ans, mais en deuxième
intention et en association avec d’autres médicaments antiépileptiques (profil
thérapeutique différent des 3 derniers composés).
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➢ Contre-indications:
Hypersensibilité à la Tiagabine ou à l’un des excipients
Insuffisance hépatique sévère
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• Dérivés du carboxamide
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a. carbamazépine et dérivés
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12. La carbamazépine (chef de file)(TEGRETOL®)se présente comme un dérivé tricyclique
(comme les antidépresseurs tricycliques (ex.: Imipramine)).
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L’oxcarbazépine (TRILEPTAL®).
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Eslicarbazépine (ZEBINIX®)
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➢ Mécanisme d’action:
Ces molécules ont une activité anticonvulsivante résultant de 2 effets :
- réduction de la transmission excitatrice glutamatergique
- effet stabilisant de membrane via les canaux sodiques voltage-dépendant
Donc diminuent l’hyperexcitabilité neuronale.
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➢ Métabolisme :
La Carbamazépine va pouvoir être oxydée en époxyde: cet époxyde est un
métabolite toxique qui est responsable d’une toxicité hépatique et hématopoïétique.
Cet époxyde n’est que transitoire et sera réduit en diol se révélant non toxique mais
inactif.
L’Oxcarbazépine a un profil métabolique différent : elle est rapidement réduite
en «dérivé monohydroxylé» (DMH) avec deux configurations : S et R. Ces deux
énantiomères sont différents en terme de puissance d’action puisque le S est actif (se
forme à la hauteur de 80%), le R inactif (seulement 20% formé).
→ On a en fait ici une prodrogue qui est activée après réduction en DMH dont un des
deux énantiomères est actif et formé en plus grande quantité que son énantiomère
inactif.
Ceci a donné l’idée de commercialiser le dérivé directement actif, c’est ainsi
qu’a été fabriqué et commercialisé le dérivé S-MHD, appelé aussi S-licarbazépine (aussi
orthographié Eslicarbazépine), commercialisé sous le nom ZEBINIX® qui se révèle être
prodrogue.
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➢ Caractéristiques pharmacocinétiques :
Autre différence entre la Carbamazépine et l’Oxcarbazépine (et donc aussi
l’Eslicarbazépine), est que la Carbamazépine a des propriétés de type inducteur
enzymatique, dont va accélérer le métabolisme d’autres médicaments, alors que
l’Oxcarbazépine est très faiblement inducteur enzymatique en comparaison.
!
→ Il y aura donc moins d’interactions médicamenteuses avec l’Oxcarbazépine
qu’avec la Carbamazépine.
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➢ Indications de ces 3 molécules :
- Carbamazépine (plus ancienne)(TEGRETOL®) indication la plus large : épilepsie
partielle et généralisée ; psychose maniaco-dépressive et états d’excitation
maniaque ; douleurs d’origine neurologique (telle que névralgie du trijumeau)
- TRIPELTAL® (oxcarbazépine) et ZEBINIX® (eslicarbazépine) : que dans l’épilepsie
partielle
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➢ Effets indésirables:
EI digestifs:
Nausées, vomissements, sécheresse buccale, prise de poids
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13. EI hématologiques:
Neutropénie
EI neurologiques:
Somnolence, vertiges, diplopie (fait de visionner 2 images pour 1 seul & même objet)
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➢ Contre-indications:
épilepsie du type absence,
troubles du rythme cardiaque du bloc auriculo-ventriculaire,
antécédents d'hypoplasie médullaire,
antécédents de porphyrie hépatique
Si association avec le Saquinavir
Si association avec l'itroconazole (antifongique)
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b. rufinamide
C’est une molécule dont le mécanisme d’action résulte de l’inhibition des
canaux sodiques.
Indications limitées au Syndrome de Lennox-Gastaut (Gastaut : neurologue
marseillais) : épilepsie infantile grave apparaissant entre 1 et 6 ans : association de
crises généralisées de type toniques avec absences.
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• Benzodiazépines
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Une multitude de Benzodiazépines existe. Ils sont principalement utilisés pour
leurs propriétés anxiolytiques et hypnotiques, mais il en existe certaines qui ont des
propriétés anticonvulsivantes. D’une moélcules à l’autre les propriétés sont plus ou
moins importantes, changent de profil (certaines sont plutôt anxiolytiques, d’autres sont
plutôt anticonvulsivantes etc.).
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Les molécules anticonvulsiviantes :
- le chef de file : le Diazépam
- le Clonazepam
- la Clobazam
Ce sont 3 benzodiazépines ayant un profil « anticonvulsivante » prédominant, et qui
voient leur utilisation dans l’épilepsie.
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Ils vont potentialiser les effets du GABA : les benzodiazépines vont favoriser
l’ouverture d’un canal Chlore qui va favoriser l’entrée d’ions chlorures :
hyperpolarisation membranaire : la membrane aura donc plus de mal à se dépolariser :
conséquence = diminution de la propagation du potentiel d’action et donc de l’influx
nerveux ce qui stabilise la membrane.
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➢ Indications:
Molécules efficaces dans tous les types de crises : problème : elles ont une efficacité
transitoire car font l’objet de phénomènes de tolérance (de manière générale, pas
juste dans l’épilepsie) si on les utilise au long-cours.
Ce sont des médicaments de 2ème intention dans l’épilepsie à cause de ces
phénomènes de tolérance.
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Utilisés en forme orale, mais possibilité aussi en injectable intra-veineuse (traitement
d’urgence de mal épileptique, adulte ou enfant).
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13

14. ➢ Contre-indications:
Insuffisance Respiratoire Sévère
Apnée du sommeil
Myasthénie (l'effet myorelaxant qui accentue cet effet)
!
• Autres
a. Felbamate
Par la passé, des dérivés de type carbamate étaient utilisés, il y en avait plusieurs
sur le marché mais présentaient une toxicité trop importante.. Il ne reste plus que le
felbamate sur le marché.
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Elle présente une certaine toxicité qui se caractérise par de l’hépatotoxicité
sévère, et une toxicité pour les lignées sanguines, donc peut entrainer de l’aplasie
médullaire. Ses indications dans l’épilepsie sont donc restreintes au Syndrome de
Lennox-Gastaut en 2ème intention.
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Le mécanisme d’action n’est pas élucidé.
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➢ Effets indésirables:
Il est important d’informer le patient, d’instaurer une surveillance biologique.
Hépatotoxicité: surveiller les transaminases
Hématotoxicité (au niveau des lignées sanguines amenant à une aplasie médullaire,
potentiellement mortelle): surveiller la NFS pour vérifier qu'il n'y ait pas d'effondrement
des lignées sanguines
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b. Lamotrigine
Activité antiépileptique et puissance d’action se rapprochent de la phénytoïne
(profil pharmacologique similaire).
Mécanisme d’action qui passerait par l’inhibition la libération du glutamate (effet
antiglutamatergique).
!
Indiquée dans toutes les formes d’épilepsie, adulte ou enfant, y compris dans la
forme de Lennox-Gastaut
!
c. Topiramate
Effet stabilisant de membrane qui passe par le blocage des canaux sodiques-
voltage-dépendants ; potentialisation des effets du GABA ce qui va élever le seuil
d’excitabilité des membranes par ces deux effets.
Indiquée dans les épilepsies partielles, et épilepsies généralisées (formes
toniques, cloniques et tonico-cloniques principalement).
!
d. Lévétiracétam
Molécule bien résorbée par voie orale, mécanisme d’action non élucidé.
Indiqué dans le traitement des épilepsies partielles, en association d’autres
antiépileptiques (donc en 2ème intention) dans des épilepsies de type partielles.
!
e. Zonisamide
Molécule présentant des propriétés antiépileptiques résultant d’un effet
stabilisant de membrane par interférence (inhibition) avec des canaux ioniques : les
canaux sodiques-voltage-dépendants que canaux calciques-voltage-dépendants.
14

15. Même profil d’utilisation thérapeutique que le lévétiracetam : épilepsie partielle
en association à d’autres médicaments antiépileptiques (2ème intention)
!
f. Lacosamide
Même type d’indication : épilepsie partielle en association à d’autres
médicaments antiépileptiques (2ème intention)
Mécanisme d’action pas entièrement élucidé mais il passerait notamment pas
inhibition des canaux sodiques-voltage-dépendants donc là aussi rôle stabilisant de
membrane.
!
g. Rétigabine (TROBALT®)
Mécanisme d’action particulier: elle se comporte à l’inverse, comme un
activateur des canaux potassiques : effet stabilisant de membrane là aussi. Favorable
également à diminuer l’hyperactivité neuronale.
Elle a été uniquement comparée à son placebo dans son dossier d’AMM, et on
s’aperçoit que la proportion de survenue d’effets indésirables est supérieure à d’autres
médicaments anti-épileptiques : sa place dans la stratégie thérapeutique n’est donc pas
très claire. A voir dans l’avenir comment se passera son utilisation. Mais aujourd’hui, son
AMM l’indique là encore comme les molécules précédentes dans le traitement de
l’épilepsie partielle en association à d’autres médicaments antiépileptiques (2ème
intention).
!
h. Stiripentol (DIACOMIT®)
Potentialise les concentrations intracellulaires de GABA.
!
Indications : syndrome de Dravet qui correspond à une maladie orpheline :
épilepsie myoclonique sévère du nourrisson : utilisation du Stiripentol en 2ème
intention avec association à valproate de sodium + clobazam : on observe dans ce cas
une réduction des crises chez 20% des enfants.
!
i. Pérampanel (FYCOMPA®)
Molécule inhibant la transmission excitatrice glutamatergique : elle sera
indiquée dans l’épilepsie partielle et généralisée.
!
IV.Interactions médicamenteuses
!
Certains antiépileptiques sont des inducteurs enzymatiques (Phénobarbital,
Carbamazépine, Phénytoïne) qui vont favoriser le métabolisme par les CYP450.
D'autres médicaments sont fortement métabolisés par les CYP450.
Conséquence?
Réduction de l'efficacité des médicaments métabolisés par CYP450.
!
Les médicaments sensibles à cette induction enzymatique:
- Anticoagulants oraux AVK (Risque de thrombose),
- Ciclosporine (immunosuppresseurs),
- Stéroides (AIS, Corticostéroides, Contraceptifs oestroprogestatifs...)
- Théophylline (ßstimulant dans le traitement de l'asthme),
- Hormones thyroïdiennes,
- Certains anti-rétro viraux -AZT; Saquinavir (antiprotéase),
- Itraconazole
Liste non exhaustive.
15

16. La Phénobarbital, Carbamazépine, Phénytoine sont des médicaments qui sont fortement
métabolisés, peuvent être aussi sensibles à d'autres médicaments qui vont agir, à ce
niveau du métabolisme: les inhibiteurs enzymatiques.
→ potentialisation de leur activité thérapeutique et surtout, de leur toxicité.
Les inhibiteurs enzymatiques sont:
* isoniazide (antituberculeux);
* cimétidine (anti-H2 dans l'ulcère gastroduodénal);
* érythromycine (chef de file des antibiotiques des macrolides)
!
Contre-indication avec le millepertuis aussi car c’est un inducteur des cytochromes 3A4.
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V.Utilisation thérapeutique
!
Stratégie thérapeutique: Préférer une monothérapie
Il va falloir un certain temps pour juger de l'efficacité de la monothérapie
entreprise, en s'assurant que les concentrations entreprises étaient appropriées. Ainsi, il
ne faut pas conclure trop vite à l'inefficacité d'une molécule.
!
Si on observe une inefficacité de la molécule, on va rester sur le principe de la
monothérapie, et changer de principe actif (remplacer progressivement l'un par l'autre).
!
Si on n'arrive pas à avoir des effets thérapeutiques (c’est-à-dire une insuffisance à
une monothérapie), on envisagera d'associer plusieurs molécules.
!
Si le médecin trouve une thérapeutique efficace (les crises diminuent), il faudra
envisager son interruption après 4 ans minimum.
L'arrêt de la prise du médicament doit être progressive. Si on arrête brutalement, il y a
risque de survenue de crise, voire de mal épileptique.
Lorsqu'on arrête brutalement les barbituriques, les benzodiazépines, il y a un risque
supplémentaire: syndrome de sevrage.
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16

17. !
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VI. Commentaires d’ordonnance
!
Validité de l’ordonnance :
Pour qu’une ordonnance soit valide, il est nécessaire d’avoir plusieurs informations
obligatoires comme :
!
- Les informations concernant le prescripteur : il est obligatoire que sur l’ordonnance
soit inscrit le nom, la spécialité, qualification, adresse, le nom de l’établissement ou
service de santé ; numéro d’identification ; date et lieu de rédaction de l’ordonnance ;
signature.
!
- Les informations concernant le patient : il faut que sur l’ordonnance soit mentionné
le nom, prénom, âge, coordonnées (adresse et numéro d’immatriculation), la taille et
le poids si nécessaire du patient ( cela concerne surtout pour les traitements des
enfants.
!
- Les informations liés à la prescription : il est nécessaire que soit clairement
mentionné la dénomination du médicament, le dosage, la voie d’administration ou la
forme pharmaceutique, la durée du traitement, la posologie et le nombre de
renouvellement.
!
Le pharmacien doit vérifier la date et la cohérence de la rescription afin de confirmer la
véracité de l’ordonnance.
17
Anticonvulsivants

18. ORDONNANCE N.1
!
Historique : Pendant mon stage, j’ai eu la chance de rencontrer et d’interroger Madame
B, 28 ans, qui souffre de crises épileptiques depuis quelques années. Elle souffrait de
convulsions et perdait conscience depuis l’âge de 18 ans. En 2009, elle a fait un scanner
et un EEG, le médecin lui déclare qu’elle est épileptique. Depuis, elle commence le
traitement par la DEPAKINE. Or, elle trouvait qu’elle avait une prise de poids, donc elle
change à la MICROPAKINE. Elle souffrait de quelques effets indésirables, mais depuis
que le médecin lui a diminué la dose des anti-épileptiques, elle va mieux. Elle est en
âge de procréer, elle n’est pas enceinte et ne compte pas l’être. Elle ne prend pas de
contraceptif non plus.
Voilà le traitement qu’elle suit aujourd’hui:
!
- MICROPAKINE LP 100mg , 4 le soir : c’est le Valproate de Sodium, médicament
antiépileptique, thymorégulateur et calmant. Traite l’épilepsie, mais aussi le trouble
bipolaire, la dépression et les migraines. La MICROPAKINE LP est une forme à
libération prolongée pour allonger la demi-vie et permettre d’avoir des concentrations
plasmatiques plus stables, ce qui est favorable à l’effet thérapeutique, et limite les
effets indésirables.
!
Effets indésirables:
Affections congénitales (fertilité/grossesse/allaitement), hématologiques, du système
lymphatique, du système nerveux, de l’oreille, respiratoires, gastro-intestinales, rein,
peau, vasculaire, hépatiques, psychiatriques.
!
Contre-indications:
Antécédent d’hypersensibilité au principe actif, hépatite aiguë ou chronique, porphyrie
hépatique, syndrome d’Alpers-Huttenlocher (trouble mitochondrial), méfloquine,
millepertuis
!
Précautions d’emploi:
Micropakine LP ne doit pas être utilisé chez les filles, les adolescentes, les
femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en cas d’inefficacité ou
d’intolérance aux alternatives médicamenteuses. Les femmes en âge de procréer
doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
Si une grossesse est envisagée, toutes les mesures doivent être mises en
oeuvre pour envisager le recours à d’autres thérapeutiques en vue de cette
grossesse.
Risques liés à l’exposition au valproate pendant la grossesse: Les données
disponibles suggèrent qu’une polythérapie antiépileptique, incluant le valproate, est
associée à un risque de malformations congénitales plus élevé qu’une monothérapie.
!
Interactions médicamenteuses: Déconseillées:
- LAMOTRIGINE: (LAMICTAL® anticonvulsivant) risque majoré d’augmentation de la
toxicité de la lamotrigine, en particulier réactions cutanées graves (Syndrome de
Lyell). Si l’association s’avère nécessaire, surveillance clinique étroite.
- CARBAMAZEPINE: (benzodiazépine anticonvulsivant) augmentation des concentrations
plasmatiques du carbamazépine avec signes de surdosage, et diminution de
concentration du MICROPAKINE par augmentation de son métabolisme hépatique.
18

19. - CONTRACEPTIFS ORAUX: en raison de l’absence d’effet inducteur enzymatique, le
valproate ne diminue pas l’efficacité des estroprogestatifs chez les femmes sous
contraception hormonale.
!
!
- LAMICTAL 200mg non substituable , 1 matin 1 soir : c’est la lamotrigine qui est un
thymorégulateur utilisé principalement comme anticonvulsivant. Ce médicament est
aussi actuellement l'un des traitements les plus efficaces pour le traitement des
troubles de l'humeur et particulièrement sur les phases dépressives des troubles
bipolaires.
!
Effets indésirables les plus fréquents:
Agressivité, irritabilité, céphalées, somnolence, sensations vertigineuses, tremblements,
insomnie, agitation, nausées, vomissements, diarrhée, sécheresse buccale, éruptions
cutanées (syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell) arthralgie, fatigue,
douleurs, douleur du dos.
!
Dans des cas exceptionnels, la lamotrigine peut provoquer le développement
de deux types d'éruption cutanée grave, le syndrome de Stevens-Johnson et le
syndrome de Lyell. Ces éruptions cutanée sont bien plus fréquentes chez les enfants
que chez l'adulte lors de l'emploi de ce traitement. Il y a aussi une augmentation
importante de l'incidence de cette éruption chez les patients qui suivent ou ont eu
un traitement récent par valproate de sodium.
!
L'utilisation pendant la grossesse n'est recommandée que si le rapport
bénéfice sur risques d'effets secondaires graves est important.
En septembre 2006, la chaîne de télévision CNN rapporte que la prise de
Lamictal au cours du premier trimestre de la grossesse peut provoquer une fente
palatine chez les nourrissons. Comme la lamotrigine passe dans le lait maternel,
l'allaitement est contre-indiqué durant le traitement.
!
Interactions médicamenteuses:
- On a vu qu’il y a une interaction entre le LAMICTAL et le valproate (MICROPAKINE).
Chez les patients recevant un traitement concomitant avec le valproate, le schéma
posologique approprié doit être appliqué.
- il y a aussi interaction avec les CARBAMAZEPINES.
!
Précautions d’emploi:
- En raison du risque d'éruption cutanée, la posologie initiale et les augmentations
posologiques ne doivent pas dépassées certaines limites précises. Lorsque des
antiépileptiques concomitants sont arrêtés ou d'autres antiépileptiques/médicaments
sont ajoutés au protocole thérapeutique contenant de la lamotrigine, il faut prendre
en considération l'effet que cela peut avoir sur la pharmacocinétique de la lamotrigine.
Ici la patiente est à 400mg/j, selon les recommandations posologiques cela est
correcte pour que la patiente atteigne les réponses désirées.
- L’association de lamotrigine et de contraceptifs oraux n’est pas déconseillée mais doit
suivre une posologie précise et la patiente doit être surveillée.
!
- URBANYL 10mg non substituable , 1 le soir : c’est le clobazam qui est une
benzodiazépine. Elle possède des propriétés anticonvulsivantes, anxiolytiques ou
hypnotiques et myorelaxante, mais elle est surtout utilisée comme anticonvulsivant.
19

20. !
Effets indésirables:
ils sont en rapport avec la dose ingérée et la sensibilité individuelle du patient.
Effets indésirables neuropsychiatriques, cutanés (éruptions cutanées), oculaire
(diplopie) et généraux (hypotonie musculaire, asthénie).
!
Contre-indications:
hypersensibilité au principe actif, insuffisance respiratoire sévère, syndrome d’apnée du
sommeil, insuffisance hépatique sévère, myasthénie, interactions avec l’alcool qui
majore l’effet sédatif
!
Précautions d’emploi:
effet de tolérance et dépendance, risque de phénomène de rebond (exacerbation de
l’anxiété), troubles du comportement, risque d’accumulation si insuffisant rénal ou
hépatique.
!
- DOLIPRANE 1g , 1 matin si douleur : Paracétamol , antalgique, antipyrétique,
antispasmodique, traitement symptomatique de douleurs d’intensité légère à modérée
et/ou des états fébriles.
!
!
CONCLUSION ET REMARQUES SUR CETTE PATIENTE:
!
Il faut prévenir la patiente du risque que provoque le MICROPAKINE sur la fertilité
et la grossesse au cas où une grossesse est envisagée, dans ce cas: un avis spécialisé doit
être donné aux femmes épileptiques en âge de procréer. Le traitement antiépileptique
doit être réévalué lorsqu'une femme envisage une grossesse. Chez les femmes traitées
pour une épilepsie, un arrêt brutal du traitement antiépileptique doit être évité car cela
peut entraîner la réapparition de crises dont les conséquences pour la mère et le fœtus
peuvent être graves. La monothérapie doit être préférée chaque fois que cela est
possible car une polythérapie antiépileptique peut être associée à un risque plus élevé
de malformations congénitales qu'une monothérapie. Le risque de malformations
congénitales lié à la polythérapie varie en fonction des antiépileptiques coadministrés.
!
Il s’avère aussi qu’il est déconseillé d’associer le LAMICTAL et le MICROPAKINE. Si
l’association s’avère nécessaire, surveillance clinique étroite.
!
Il faut aussi prévenir la patiente de prendre du millepertuis avec le
MICROPAKINE. Le millepertuis est un traitement naturel contre la dépression.
!
La patiente prend de l’URBANYL (clobazam) comme benzodiazépine et non pas
du carbamazépine car ce dernier a de nombreuses interactions indésirables avec le
MICROPAKINE ainsi que le LAMICTAL. En fait il y a 3 benzodiazépines à indication
antiépileptique: Clobazam, Clonazépam et Diazépam et dans le cas de cette patiente,
le choix correcte a été de prescrire le clobazam.
!
Prévenir la patiente que ces médicaments altèrent la vigilance et peuvent rendre
dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.
!
!
20

21. ORDONNANCE N.2
!
Historique : Madame A, 68 ans, souffre de crises généralisées, elle est traitée par des
antiépileptiques depuis de nombreuses années. Elle a eu une tentative de suicide, cette
patiente est non stable psychologiquement.
C’est une ordonnance bizone, le patient est suivi pour une maladie chronique et
bénéficie d’une prise en charge à 100% pour les soins concernant cette affection longue
durée (ALD). Elle est de 30 jours et renouvelable 3 fois.
Sur l’ordonnance, les médicaments sont tous des princeps, le médecin prévient une
contre-indication absolue de délivrer des génériques, tous les médicaments sont non-
substituables.
!
- GARDENAL 100mg cp , 1 au couché: Gardenal est du phénobarbital. C’est un
médicament barbiturique utilisé pour contrôler certaines formes de convulsions et pour
le traitement des troubles du sommeil. Il sert aussi comme sédatif afin de soulager les
symptômes d’anxiété ou de tension. Il agit en ralentissant le cerveau et le système
nerveux.
!
Indication: Formes orales: soit en monothérapie, soit en association à un autre
traitement antiépileptique: - traitement des épilepsies généralisées: crises cloniques,
toniques, tonicocloniques. - traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec
ou sans généralisation secondaire.
!
Effets indésirables:
Somnolence en début de journée,
Réveil difficile avec parfois difficultés pour articuler,
Troubles de la coordination et de l’équilibre,
Réactions cutanées,
Effets hépatiques (liés au caractère inducteur enzymatique hépatique),
Syndrome d’hyersensibilité (l’existence de rares cas de réactions croisées entre le
phénobarbital, la phénytoïne et la carbamazépine doit rendre prudent le remplacement
de phénobarbital par l’une ou l’autre des molécules),
Arthralgies (syndrome épaule-main ou rhumatisme gardénalique),
Des cas d’ostéoporose ont été rapportés chez des patients traités au long cours par
Gardénal,
Anémie mégaloblastique par carence en acide folique, agranulocytose, neutropénie,
leucopénie,
Nausée, vomissements,
La prise prolongée de phénobarbital (100mg par jour pendant 3 mois) peut entraîner
l’apparition d’un syndrome de dépendance,
!
Contre-indications:
Porphyries, Antécédents d’hypersensibilité aux barbituriques, Insuffisance respiratoire
sévère, Millepertuis, Allergie au blé
!
Précautions d’emploi:
- L’introduction d’un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie de crise
chez le patient, et ce, indépendamment des fluctuations observées dans certaines
maladies épileptiques.
- Risque suicidaire: Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des
patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Par conséquent, les
21

22. patients doivent être étroitement surveillés et un traitement approprié doit être
envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de
demander un avis médical en cas de survenues d’idées suicidaires.
!
- VALIUM 2mg cp séc , 1/2 matin 1/2 soir : c’est le diazépam de la famille des
benzodiazépines. Il est utilisé pour ses propriétes anxiolytiques, sédatives,
anticonvulsivantes et également comme hypnotique.
!
Effets indésirables:
ils sont en rapport avec la dose ingérée et la sensibilité individuelle du patient.
amnésie antérograde, confusion, baisse de vigilance, voire somnolence
(particulièrement chez sujet âgé), insomnie, cauchemars, tension, dépendance, effets
indésirables cutanés, oculaires
!
Contre-indications:
Hypersensibilité au principe actif, insuffisance respiratoire sévère, syndrome d’apnée du
sommeil, insuffisance hépatique sévère, myasthénie
!
Précautions d’emploi:
Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être prescrits seuls car ils laissent la
dépression évoluer pour son propre compte avec persistance ou majoration du risque
suicidaire.
Les modalités d’arrêt progressif du traitement doivent être énoncées au patient de
façon précise, la patiente doit être avertie de la possibilité d’un phénomène de rebond,
afin de minimiser l’anxiété qui pourrait découler des symptômes liés à cette
interruption, même progressive.
!
- DEPAMIDE 300mg cp pellic gastrorésis , 1 matin 1 soir : c’est le valpromide ,
médicament antiépileptique, utilisé en association pour traiter certaines épilepsies
avec manifestations psychiatriques. Il est aussi employé dans le traitement de
psychoses maniaco-dépressives ou d’états agressifs.
!
Effets indésirables:
Affections congénitales (fertilité/grossesse/allaitement), hématologiques, du système
lymphatique, du système nerveux, de l’oreille, respiratoires, gastro-intestinales, rein,
peau, vasculaire, hépatiques, psychiatriques
!
Contre-indications:
Antécédents d’hypersensibilité au principe actif et association à la méfloquine, au
millepertuis, à la lamotrigine et aux pénams
!
Précautions d’emploi:
Ce médicament se transformant dans l'organisme en acide valproïque, il convient de ne
pas l'associer à d'autres médicaments subissant cette même transformation afin d'éviter
un surdosage en acide valproïque (par exemple : divalproate, valproate).
!
Les sujets âgés et les sujets atteints d'affections organiques graves peuvent mal
tolérer le valpromide. Une surveillance particulière de ces malades est nécessaire,
notamment lorsque le valpromide est administré à une posologie relativement
importante, ou associé à de fortes doses d'autres psychotropes ou d'antiépileptiques.
!
22

23. Hépatopathies: Pendant les 6 premiers mois du traitement, une surveillance des
fonctions hépatiques doit être périodiquement pratiquée. Il est recommandé d'informer
la patiente que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation.
!
Risque suicidaire: Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des
patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications.
!
La prise d’alcool est aussi déconseillée pendant la durée du traitement par Dépamide.
!
Une nouvelle loi requière que le Dépamide est contre-indiqué chez les patientes qui
prennent des contraceptifs où en âge de procréer. Or vu que cette patiente est âgée,
cette loi n’a pas été prise en compte.
!
Interactions médicamenteuses:
Faire attention lors d’utilisation avec le Phénobarbital : risque d’augmentation des
concentrations plasmatiques du phénobarbital
!
- KEPPRA 500mg cp pellic , 1 au coucher : c’est le Lévétiracétam qui est un
médicament anticonvulsivant de la famille des pyrrolidines. Il est principalement
utilisé en association avec d’autres anticovulsivants, notamment la lamotrigine. Les
résultats impressionnants sur certaines épilepsies partielles réfractaires à d’autres
traitements, ainsi que sur le trouble bipolaire, ont accéléré la diffusion de la
prescription de cette molécule.
!
Effets indésirables:
rhinopharyngite, somnolence, céphalée, fatigue et sensation vertigineuse.
!
Précautions d’emploi:
- adaptation de la posologie chez les insuffisants rénaux
- Suicide: des cas de suicide, tentative de suicide, idées et comportement suicidaires
ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques (y compris le
lévétiracétam).
!
- VIMPAT 100mg cp pellic , 3 matin 3 soir : c’est le Lacosamide. Vimpat est indiqué en
association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation
secondaire chez l’adulte et l’adolescent (16-18 ans) présentant une épilepsie.
!
Effets indésirables:
sensations vertigineuses, céphalées, nausées et diplopie, d’intensité légère à modérée.
!
Précautions d’emploi:
- Idées et comportements suicidaires
- Troubles du rythme et de la conduction cardiaques: Il doit être recommandé à la
patiente de consulter un médecin en cas d’apparition d’un de ces symptômes.
- Sensations vertigineuses: il faut demander à la patiente d’être prudente tant qu’elle
ne s’est pas familiarisée avec les effets potentiels du médicament (survenue de
blessures ou rechutes).
!
- ESIDREX 25mg cp séc, 1/2 matin 1/2 soir : Hydrochlorothiazide, antihypertenseur,
diurétique, indiqué pour les oedèmes d’origine cardiaque et rénale, les oedèmes
23

24. d’origine hépatique, le plus souvent en association avec un diurétique épargneur de
potassium et pour l’hypertension artérielle.
!
L’utilisation de ce médicament est claire car la patiente est polymédiquée et la plupart
de ces médicaments ont des effets indésirables cardiaques, rénaux et hépatiques,
exemple:
GARDENAL: il faut diminuer la posologie chez les insuffisants rénaux et hépatiques
(surveillance biologique car risque d’encéphalopathie hépatique), les sujets âgés et les
éthyliques.
DEPAMIDE: hépathopathies fréquentes, insuffisances rénales moins fréquentes
VIMPAT: anomalies de la fonction hépatique observées, le VIMPAT doit aussi être utilisé
avec précaution chez les patients ayant des troubles connus de la conduction cardiaque
ou des insuffisants cardiaques (VIMPAT allonge l’espace PR).
!
- CANOL cpr 60 , 2 matin 2 soir : troubles fonctionnels digestifs et/ou biliaires
(phytothérapie)
!
- CETIRIZINE 10 mg cp , 1 soir : Allergologie, antihistaminiques H1 non cholinergique
!
- FLECTOR 1% GEL FL 100g , 1 application locale sur les regions douloureuses 2 a 3
fois par jour : Diclofénac, AINS, indication pour les tendinites des membres supérieurs
et inférieurs, ainsi que les oedèmes post-opératoires et post-traumatiques.
!
- DAFALGAN 1g , 1 matin si douleur : Paracétamol , antalgique, antipyrétique,
antispasmodique, traitement symptomatique de douleurs d’intensité légère à modérée
et/ou des états fébriles.
!
CONCLUSION ET REMARQUES SUR CETTE PATIENTE:
!
On sait que la stratégie thérapeutique préferée chez un patient épileptique est
une monothérapie. Mais si on n'arrive pas à avoir des effets thérapeutiques (c’est-à-dire
une insuffisance à une monothérapie), on envisagera d'associer plusieurs molécules.
Ainsi, cette patiente prend 5 antiépileptiques différents ce qui prouve que c’est un cas
grave. De plus elle prend le GARDENAL à très forte dose (100mg) deux fois par jour.
Il faut faire très attention car ces médicaments ont de nombreux effets
indésirables. De plus cette patiente est âgée et polymédiquée, il faut donc prévenir et
faire attention aux interactions médicamenteuses qui peuvent prendre place.
Elle doit aussi constamment faire des examens biologiques, cardiaques, rénaux et
hépatiques afin d’ajuster la posologie par rapport aux résultats.
Il faut prévenir la patiente que si elle envisage d’arrêter le traitement, il faut le
faire de façon très progressive sinon des crises peuvent réapparaitre.
Il faut aussi prévenir des effets rebonds qui peuvent arriver surtout avec le VALIUM.
La tentative de suicide s’explique car presque tout les médicaments pris par cette
patiente ont comme majeur effet indésirable le risque de suicide. Il doit être
recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en
cas de survenue d’idées suicidaires.
Et enfin, il faut prévenir la patiente que l’alcool est très déconseillé avec tous les
mêdicaments qu’elle prend car : majoration par l’alcool de l’effet, surtout l’effet
sédatif des benzodiazépines et apparentés.
L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et
l’utilisation de machines.
24

25. ORDONNANCE N.3 et 4
!
Historique : Madame C, 16 ans, est sous traitement antiépileptique depuis l’âge de 12
ans. Elle a commencé son traitement par le TERGRETOL, mais depuis un an elle a
changé progressivement au MICROPAKINE.
!
• Ordonnance n.3:
!
- TEGRETOL 200 LP , 1cp x 2/j pendant 3j puis 1/2 cp x 2/j pendant 3j puis STOP:
c’est le carbamazépine qui est un médicament soignant l’épilepsie et régulant
l’humeur.
!
Effets indésirables:
nombreux notamment sur la sphère neuro-psychique : agitation, confusion, vertige,
diplopie, maux de tête… mais la carbamazépine occasionne aussi des troubles digestifs
comme des nausées, des troubles cardiaques comme des troubles du rythme, des
troubles cutanées telles des photosensibilisations. Des allergies sévères par mécanisme
d'hypersensibilité peut conduire à des atteintes graves (DRESS syndrome9, syndrome de
Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, agranulocytose, aplasie médullaire, etc.).
!
Interactions médicamenteuses:
les antibiotiques tels que l'érythromycine, l'isoniazide la clarithromycine et la
troléandromycine augmentent les concentrations plasmatiques de la carbamazépine.
!
Posologie et mode d’administration:
Posologie strictement individuelle selon la réponse clinique, à administrer en 2 ou
3 prises dans la journée. Les comprimés de Tégrétol 200 mg et 400 mg à libération
prolongée sont sécables. Le choix du dosage sera fait en fonction de la posologie
prescrite.
La mise en place du traitement d’épilepsie se fait de façon progressive, par
paliers de 2 à 5 jours, de façon à atteindre la dose optimale en deux semaines environ.
Adulte :
10 à 15 mg/kg/jour en moyenne, en 2 prises pour les formes LP et en 2 ou 3 prises pour
les autres formes.
Lorsqu'on substitue la carbamazépine à un autre antiépileptique, réduire
graduellement la dose de ce dernier.
Une monothérapie antiépileptique est recommandée chaque fois que possible. Le
traitement antiépileptique doit être administré quotidiennement et de façon prolongée,
parfois indéfiniment. La prescription de carbamazépine nécessite une surveillance
régulière. Toute modification posologique, toute substitution médicamenteuse doit
s'effectuer très progressivement. L'arrêt brutal de la carbamazépine peut précipiter
les crises. Selon les cas, un traitement transitoire par un antiépileptique à effet
rapide peut s'avérer nécessaire.
L'établissement de la dose optimale de carbamazépine peut être rendu plus aisé
par le dosage plasmatique, en particulier en cas de polythérapie antiépileptique.
!
Le TEGRETOL est aussi utilisé contre la douleur aux posologies suivantes:
La posologie initiale est de 200 à 400 mg/jour en 2 prises pour le comprimé LP à 200 mg
et en 2 ou 3 prises pour les autres formes. Augmenter les doses jusqu'à suppression de la
douleur, puis diminuer progressivement la dose jusqu'à la plus petite dose efficace.
25

26. - MICROPAKINE LP , 250mg le soir pendant 3j, puis 250mg matin et soir pendant 3j,
puis 250mg le matin et 500mg le soir pendant 3j puis 500mg x 2/j pendant 6 mois :
c’est le Valproate de Sodium, médicament antiépileptique, thymorégulateur et
calmant.
!
Cf ordonnance n.2 pour effets indésirables, contre-indications, précautions d’emploi
et interactions médicamenteuses de la MICROPAKINE.
!
Rappel:
- Précautions d’emploi: Micropakine LP ne doit pas être utilisé chez les filles, les
adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en cas
d’inefficacité ou d’intolérance aux alternatives médicamenteuses. Les femmes en
âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
- Interactions médicamenteuses: Déconseillées:
- CARBAMAZEPINE: (benzodiazépine anticonvulsivant) augmentation des
concentrations plasmatiques du carbamazépine avec signes de surdosage, et
diminution de concentration du MICROPAKINE par augmentation de son
métabolisme hépatique.
- CONTRACEPTIFS ORAUX: en raison de l’absence d’effet inducteur enzymatique,
le valproate ne diminue pas l’efficacité des estroprogestatifs chez les femmes
sous contraception hormonale.
!
Posologie et mode d’administration:
Mise en route du traitement : S'il s'agit d'un malade déjà en traitement et
recevant d'autres antiépileptiques, introduire progressivement Micropakine LP pour
atteindre la dose optimale en deux semaines environ, puis réduire éventuellement
les thérapeutiques associées en fonction du contrôle obtenu.
Le traitement par Micropakine LP doit être débuté et surveillé par un médecin
spécialiste de l'épilepsie.
Le traitement doit être instauré uniquement en cas d'inefficacité ou d'intolérance
aux autres traitements et le rapport bénéfice/risque doit être réévalué attentivement, à
intervalles réguliers au cours du traitement. Micropakine LP doit être prescrit de
préférence en monothérapie et à la dose minimale efficace. La dose journalière peut
être répartie en 2 prises minimum.
Il n'a pas été établi une bonne corrélation entre la dose journalière, les
concentrations sériques et l'effet thérapeutique : la posologie doit être déterminée
essentiellement en fonction de la réponse clinique.
!
- ZARONTIN 250 mg/5 ml sirop , 5 ml le matin, 10 ml le soir pdt 6 mois:
L'éthosuximide est un antiépileptique de la famille des succinimides. Il sert à traiter
l'épilepsie de type absence. Zarontin est disponible en capsules (gel orangé) et en
sirop.
!
Effets indésirables:
troubles: du système digestif (anorexie, nausées, vomissements), sanguins (leucopénie,
agranulocytose, pancytopénie, anémie aplastique, éosinophilie), nerveux (somnolence,
céphalées, vertiges, ataxie), psychiatriques, cutanés (urticaire, rash érythémateux,
syndrome de Stevens-Johnson) ainsi que l'exacerbation possible d'épilepsie à crises
généralisées ou partielles.
!
!
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27. Interactions médicamenteuses:
- Contre-indiquées : Millepertuis : risque de diminution des concentrations
plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant.
- Nécessitant des précautions d'emploi : CARBAMAZÉPINE : diminution des
concentrations plasmatiques d'éthosuximide. Surveillance clinique et dosage
plasmatique d'éthosuximide et adaptation éventuelle de sa posologie.
!
Précautions d’emploi:
En raison des problèmes hépatiques ou rénaux qu'il peut causer, des bilans
sanguins et urinaires doivent être pratiqués régulièrement.
Comme tout médicament antiépileptique, il ne faut jamais l'arrêter du jour au
lendemain mais progressivement. Un arrêt brusque pourrait entraîner une recrudescence
des crises, voire une aggravation des crises.
!
- URBANYL 10mg non substituable , 1 le soir pdt 6 mois : c’est le clobazam qui est
une benzodiazépine. Elle possède des propriétés anticonvulsivantes, anxiolytiques ou
hypnotiques et myorelaxante, mais elle est surtout utilisée comme anticonvulsivant.
!
• Ordonnance n.4:
!
Aujourd’hui la patiente a arrêté le TEGRETOL, elle l’a substitué par MICROPAKINE et
suit la posologie suivante:
- MICROPAKINE LP , 350 mg le matin et 500 mg le soir.
La patiente a commencé par 1g par jour, le neurologue a progressivement diminué la
posologie à 850 mg par jour.
!
Elle prend toujours le ZARONTIN à la même posologie ainsi que l’URBANYL mais
plutôt 1/2 cp le matin et 1/2 cp le soir au lieu de 1 cp le soir afin de bénéficier de
l’effet de l’URBANYL le matin aussi.
!
CONCLUSION ET REMARQUES SUR CETTE PATIENTE:
!
On comprend maintenant ce grand changement de posologie et de traitement
entre les deux ordonnances:
Stratégie thérapeutique: Préférer une monothérapie. Il va falloir un certain temps pour
juger de l'efficacité de la monothérapie entreprise, en s'assurant que les concentrations
entreprises étaient appropriées. Ainsi, il ne faut pas conclure trop vite à l'inefficacité
d'une molécule. Si on observe une inefficacité de la molécule, on va rester sur le
principe de la monothérapie, et changer de principe actif (remplacer progressivement
l'un par l'autre). L'arrêt de la prise du médicament doit être progressive. Si on arrête
brutalement, il y a risque de survenue de crise, voire de mal épileptique.
!
Il fallait prévenir la patiente que le TEGRETOL (carbamazépine) est contre-
indiqué avec la MICROPAKINE (augmentation de concentration de TEGRETOL et
diminution de celle de MICROPAKINE) ainsi qu’avec le ZARONTIN (diminution de la
concentration du ZARONTIN).
Mais aujourd’hui la patiente ne prend plus le TEGRETOL ce qui est une bonne
nouvelle car elle diminue cette interaction qui pouvait devenir grave à long cours.
!
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28. ORDONNANCE N.5
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Historique : Mr. P, 52 ans, souffre depuis des années de crises épileptiques généralisées.
De plus, c’est un patient anxieux et il a des difficultés pour dormir le soir.
!
- SUBUTEX 8 mg , 2 comprimés par jour pendant 28 jours, à délivrer en 2 fois : c’est le
buprénorphine. Traitement substitutif de la pharmacodépendance aux opioïdes, dans
le cadre d'une thérapeutique globale de prise en charge médicale, sociale et
psychologique. Le traitement est réservé aux adultes et adolescents de plus de 15 ans,
volontaires pour recevoir un traitement de la dépendance aux opioïdes.
!
Effets indésirables:
- Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors de l'étude clinique pivot
étaient les effets liés au syndrome de sevrage (par exemple insomnie, céphalées,
nausées et hyperhidrose).
!
Contre-indications:
- Hypersensibilité à la buprénorphine ou à l'un des excipients mentionnés en
Composition.
- Enfants de moins de 15 ans.
- Insuffisance respiratoire sévère.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Intoxication alcoolique aiguë ou delirium tremens.
!
Interactions:
- Contre-indication d’association à la méthadone, les analgésiques morphiniques de
palier III, la naltrexone, et le nalméfène.
- Déconseillé: Alcool : l'alcool augmente l'effet sédatif de la buprénorphine, ce qui peut
rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Les patients
doivent éviter de prendre la buprénorphine avec des boissons alcoolisées ou des
médicaments contenant de l'alcool.
- Nécessitant une précaution d’emploi: Benzodiazépines : l'association avec des
benzodiazépines peut provoquer un décès par dépression respiratoire d'origine
centrale. Il convient de surveiller étroitement les patients et d'éviter cette association
en cas de risque de mésusage. Une évaluation médicale appropriée du rapport
bénéfice/risque doit être initiée avant la prescription de cette association. Les
patients doivent être informés qu'il est extrêmement dangereux de s'administrer soi-
même des benzodiazépines qui n'ont pas été prescrites tout en prenant ce produit et
doivent également être avertis qu'ils doivent suivre scrupuleusement les indications de
leur médecin lorsqu'ils prennent des benzodiazépines.
- Des décès ont également été rapportés lors de l'administration concomitante de
buprénorphine et d'autres dépresseurs du SNC tels que l'alcool ou d'autres opioïdes.
!
- LAMICTAL 200mg , 1 soir : c’est la lamotrigine qui est un thymorégulateur utilisé
principalement comme anticonvulsivant. Ce médicament est aussi actuellement l'un
des traitements les plus efficaces pour le traitement des troubles de l'humeur et
particulièrement sur les phases dépressives des troubles bipolaires.
!
Cf ordonnance n.2 pour effets indésirables, contre-indications, précautions d’emploi
et interactions médicamenteuses du LAMICTAL.
!
28

29. - SERESTA 50mg , 1 comprimé 3 fois par jour : c’est l'oxazépam qui est un composé
organique de la famille des benzodiazépines, commercialisé comme médicament.
Comme toutes les molécules de cette famille, il possède des propriétés anxiolytiques,
hypnotiques et sédatives, anticonvulsantes, et myorelaxantes, mais il est surtout
utilisé comme anxiolytique pour limiter les effets gênants de l'anxiété, et parfois
comme hypnotique dans le traitement à court terme d'insomnie lorsque d'autres
traitements, notamment des règles hygiéno-diététiques, ont échoué.
!
Effets indésirables:
Ils sont en rapport avec la dose ingérée et la sensibilité individuelle du patient.
Effets indésirables neuropsychiatriques: amnésie antérograde, qui peut survenir aux
doses thérapeutiques, le risque augmentant proportionnellement à la dose ; troubles du
comportement, modifications de la conscience, irritabilité, agressivité, agitation ;
dépendances physique et psychique, même à doses thérapeutiques, avec syndrome de
sevrage ou de rebond à l'arrêt du traitement ; sensations ébrieuses, céphalées, ataxie ;
somnolence, baisse de la vigilance, confusion, voire coma lors de situations à risque
(coprescriptions de psychotropes, intoxication volontaire ou sujet très âgé), insomnie,
cauchemars, tension ; modifications de la libido.
Effets indésirables cutanés : éruptions cutanées, prurigineuses ou non.
Effets indésirables généraux : hypotonie musculaire, asthénie, malaise, chute avec
risque potentiel de fracture en particulier chez le sujet âgé.
Effets indésirables oculaires : diplopie.
Effets indésirables vasculaires : quelques rares cas d'hypotension sont apparus
notamment lors de coprescriptions d'antihypertenseurs.
!
Interactions médicamenteuses:
- Déconseillés: Alcool : majoration par l'alcool de l'effet sédatif des benzodiazépines et
apparentés. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de
véhicules et l'utilisation de machines. Éviter la prise de boissons alcoolisées et de
médicaments contenant de l'alcool.
- A prendre en compte:
- Autres dépresseurs du système nerveux central
- Buprénorphine (SUBUTEX) : risque majoré de dépression respiratoire, pouvant
être fatale. Évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette
association. Informer le patient de la nécessité de respecter les doses
prescrites.
!
Précautions d’emploi chez sujets âgés:
Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avec prudence chez le
sujet âgé, en raison du risque de sédation et/ou d'effet myorelaxant qui peuvent
favoriser les chutes, avec des conséquences souvent graves dans cette population.
Sujet âgé, insuffisant rénal, insuffisant hépatique : Le risque d'accumulation conduit à
réduire la posologie, de moitié par exemple.
!
- ZOPICLONE 7,5mg , 2 comprimés le soir, à délivrer en 2 fois : c’est un non-
benzodiazépine hypnotique. Elle est commercialisée notamment sous le nom
d’IMOVANE. Les indications sont limitées aux troubles sévères du sommeil dans les cas
suivants : Insomnie occasionnelle et transitoire.
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30. Effets indésirables:
Des symptômes de type psychotique, comportement inapproprié et autres
troubles du comportement sont possibles au cours de la prise de benzodiazépines et
apparentée.
Dans de rares cas, elles peuvent être importantes. Ces symptômes sont plus susceptibles
d'apparaître chez le sujet âgé et chez l'enfant.
Une dépression latente peut se déclarer pendant un traitement par les
benzodiazépines ou apparentées.
!
Interactions médicamenteuses à prendre en compte:
- Alcool : majoration par l'alcool de l'effet sédatif des benzodiazépines et apparentés.
L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et
l'utilisation de machines. Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments
contenant de l'alcool.
- Barbituriques : risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas
de surdosage.
- Morphiniques : risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de
surdosage.
- Buprénorphine (SUBUTEX) : avec la buprénorphine utilisée en traitement de
substitution, risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale. Évaluer
attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de
la nécessité de respecter les doses prescrites.
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CONCLUSION ET REMARQUES SUR CE PATIENT:
!
On est en présence d’un patient âgé et polymédiqué, ainsi les risques de survenue
d’interactions et d’effets indésirables sont très majorés.
D’abord, il faut prévenir le patient du l’interaction médicamenteuse entre le
SUBUTEX (buprénorphine) avec le SERESTA (oxazépam) et le Zopiclone: risque majoré
de dépression respiratoire, pouvant être fatale.
Le patient est sous un antiépileptique, le LAMICTAL, cela semble être un bon
choix car ce médicament ne présente pas d’interactions avec les autres médicaments
pris par le patient.
Il faut prévenir le patient de la prise d’alcool car ce dernier présente un effet
indésirable avec tous les médicaments.
Prévenir les conducteurs de véhicules et utilisateurs de machines du risque
possible de somnolence. Ce phénomène est accentué par la prise de boissons alcoolisées
ou de médicaments contenant de l'alcool.
L'association avec d'autres médicaments sédatifs doit être déconseillée ou prise
en compte en cas de conduite automobile ou d'utilisation de machines.
Si la durée de sommeil est insuffisante, le risque d'altération de la vigilance est
encore accru.
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31. VII. Conclusion
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SELON LA FICHE CONSEIL SUR LA PRISE EN CHARGE DE VOTRE EPILEPSIE PAR LA HAS
(Haute Autorité de Santé) - NOVEMBRE 2007:
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L’épilepsie peut apparaître à tout âge, même si elle survient le plus souvent dans
l’enfance. Selon les personnes, la maladie évolue différemment : certaines formes
d’épilepsie disparaissent avec l’âge, d’autres persistent toute la vie.
L’adaptation du mode de vie commence par la connaissance de sa maladie, par le
suivi d’un mode de vie régulier et du traitement prescrit.
L’épilepsie sévère a des répercussions sur l’éducation et la vie sociale ; elle
nécessite ainsi des adaptations et entraîne certaines restrictions : la scolarité
(possibilité de classe adaptée) ; certains loisirs et sports sont déconseillés ; l’accès au
permis de conduire ou sa conservation ; l’orientation professionnelle pourra conduire à
l’aménagement du poste de travail. Cependant, les métiers qui peuvent perturber le
sommeil ou qui requièrent une attention continue ou qui présentent des dangers en cas
de crise pour le malade lui-même ou pour les autres personnes sont déconseillés et
parfois interdits par la loi.
Afin de ne pas augmenter le risque de crises, votre médecin vous conseille sur
votre mode de vie : ces recommandations portent sur les horaires de sommeil,
l’alimentation, les boissons alcoolisées, le sport, et pour certains types d’épilepsie la
télévision et les jeux vidéo.
Les professionnels de santé impliqués sont le neurologue ou le neuropédiatre et
un centre spécialisé qui peut préciser le diagnostic et ajuster le traitement, ainsi que
rechercher une possibilité de guérison par une opération chirurgicale.
Les associations de patients peuvent vous aider par l’écoute, l’échange
d’expériences et d’informations avec d’autres personnes atteintes d’épilepsie.
Le médecin spécialiste choisit le traitement antiépileptique qui vous est le mieux
adapté. Il rédige votre première ordonnance. Pour les ordonnances suivantes, vous
pourrez vous adresser à votre médecin traitant.
Les traitements antiépileptiques peuvent provoquer des interactions avec
d’autres traitements (contraception orale, antibiotiques, etc.) :
- si vous prenez d’autres médicaments, n’oubliez pas de le signaler aux médecins,
- ne prenez pas de nouveau médicament sans en avoir parlé au préalable avec
votre médecin traitant,
- signalez le désir de grossesse au médecin afin qu’il vous informe, et si
nécessaire adapte votre traitement.
!
Dès le diagnostic, l’éducation thérapeutique est essentielle pour bien vous
informer :
- sur la meilleure façon de faire face aux crises ;
- sur la maladie, son évolution et ses conséquences, ses traitements ;
- sur l’hygiène de vie la plus adaptée ;
- sur l’organisation de la vie quotidienne.
Elle concerne tout autant vos proches qui sauront ainsi mieux vous accompagner.
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VIII. Remerciements
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Je tiens à remercier, en premier lieu, Madame VIARENGO, maître de stage pour
m’avoir permis de réaliser mon stage au sein de son officine.
Je tiens à remercier également tous les membres du personnel pour leur accueil,
leur bonne humeur.
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- Vidal
- Site INSERM
- Site de l’HAS
- les cours du Pr Rathelot et du Pr Guarrigue
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IX. Annexes :
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