Trasplante cardiaco y donacion de organos

1. Trasplante cardiaco y donación
La visión de la Organización Nacional
de Trasplantes
Beatriz Domínguez-Gil
Organización Nacional de
Trasplantes
Pamplona,
24 de febrero de 2011

2. The Madrid Resolution on Organ Donation &
Transplantation
National Responsibility in Meeting the Needs of Patients.
Guided by the WHO Principles
Participants in the Madrid Consultation urged WHO, its Member States and professionals
in the field to regard organ donation and transplantation as part of every nation’s
responsibility to meet the health needs of the population in a comprehensive manner,
addressing the conditions leading to transplantation from prevention to treatment.
Every country, in light of its own level of economic and health system development,
should progress towards the global goal of meeting patients' needs on the basis of
resources obtained within the country,for that country’s population, and through
regulated and ethical regional or international cooperation when needed. The strategy
of striving for self-sufficiency encompasses the following features: actions should (i) begin
locally; (ii) include broad public health measures both to decrease the disease burden in a
population and to increase the availability of organ transplantation; (iii) enhance
cooperation among the stakeholders involved and (iv) be carried out on the basis of the
WHO Guiding Principles and the Declaration of Istanbul, in particular emphasizing
voluntary donation, non-commercialization, maximization of donation from the deceased,
support for living kidney donation, and meeting the needs of the local population in
preference to “transplant tourists”.

4. % Variation 2009 -2008: Liver
100 %Variation DD Liver %Variation LD Liver %Variation Total Liver
80
60
40
20
0
AFR AMR EMR EUR SEAR WPR
-20

6. Trasplante Renal y lista de espera en España
N
6000
5593
5151 5097
5000
4603
4467 4444
4231 4152 4188 4291 4301
4035 3986 4014 3933 4026
4000 3850 3922
3000
2000
2131 2125 2200 2157 2211 2229
1996 2023 1938 1924 2032
1800 1707 1857
1633
1492 1488
1000 1371
Excepcional en prediálisis !!!
0
91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08

7. Evolución lista de espera para trasplante
hepático, cardiaco y pulmonar en España.
Porcentaje de pacientes fallecidos
N Tx Activo Excluidos Exitus
3500
6,9 %
7,8 %
7,8 % 8,3 % 6,9 %
3000 8,4 %
8,9 % 207
230
8,3 % 224 235 195
7,4 % 237 260
241 211 259
2500 214
214 229 247
184 222
163 209
956
2000 962 820 932 926
740 871
698 690
1500
1000
1538 1592
1524 1494
1504 1476 1477
1456
500 1445
0
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

8. Donantes de órganos. España 1993-2010
2010: DESCENSO DE UN 6%
EN DONACIONES Y EN
TRASPLANTES

9. Potencial de donación

10. Mortalidad por
Accidentes de Tráfico en España
< 60 años
Statistics National Institute: www.ine.es

11. Mortalidad por
Enfermedad Cerebrovascular en España
≥60 años
Statistics National Institute: www.ine.es

12. La mortalidad relevante para la
donación disminuye en la mayoría de
los países europeos
SDR, accidentes de vehículos a motor por 100.000 SDR, enfermedad cerebrovascular por 100.000

13. Tasas de mortalidad relevantes para la
donación en la UE. Año 2007
Austria
Bulgaria
Cyprus
Czech Republic
Estonia
Finland
France
Germany
Greece
Hungary
Ireland
Italy
Latvia
Lithuania
Luxembourg
Netherlands
Poland
Portugal
Romania
Slovakia
Slovenia
Spain
Sweden
United Kingdom
0 50 100 150 200 250 300 350
Defunciones por accidentes de transporte y enfermedad cerebrovascular por 100.000
Crude Death Rates from Eurostat database: http://epp.eurostat.ec.europa.eu/portal/page/portal/health/public_health/database

14. Potencial de donación en países DOPKI (datos
Programas de Calidad). Año 2006
Actual Donors Potential Donors
Germany (North Eastern Region) 20.8 39
Identificación de donantes potenciales?
Italy 21.7 33.3
Contraindicaciones médicas?
Spain 33.8 48.3
Patrones de cuidados al final de Donante potencial:
la vida? Exploración compatible
con muerte encefálica y
no contraindicaciones
UK 12.9 24.8 para la donación
0 10 20 30 40 50 60 70
pmp
www.dopki.eu

15. Norte
Prácticas al final de la vida en
Centro
Unidades Europeas de
Cuidados Intensivos
Sur
Estudio Ethicus
Sprung et al . JAMA 2003; 290

16. Limitación de Tratamientos de Soporte Vital en Medicina
Intensiva: estudio multicéntrico español
Saralegui I1, Martín J.C2, Osés I3, Martín M4, Perea M.E5, Monzón J.L6, González A7, Iribarren S8, Clemente R9, Martín M.C10, Quintana S11,
Abizanda R12, De Miguel E13, Cabré Ll14, Audicana J15, López V16, Dorado P17, Saldaña T18.
Período de estudio: 1-enero a 31-marzo 2009
4066 pacientes ingresados
• 324 pacientes incluidos en el estudio
• LTSV en el 8,0% del total de pacientes ingresados
• LTSV en el 54’8% de los pacientes fallecidos.
• Tiempo ingreso-LTSV: 4 días (mediana)
• Ausencia de conflictos

17. Evolución del potencial de donación en
muerte encefálica en España vs. Actividad
de donación de personas fallecidas
Donantes Estimación ME donantes pmp me pmp
3000 80
2793 2819 2772 2807
2719 2684 2696 2676
2613
66,1 66,8 66,0 70
2500 64,2 63,6
58,4 59,4 58,4 57,2 60
2000
Por millón de población
50
Número absoluto
1577 1606
1546 1509 1550
1443 1495
1500 1409 40
1335
33,7 33,8 34,6 35,0 33,8 34,3 34,2 34,4
32,5
30
1000
20
500
10
0 0
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

18. Demografía de las Muertes Encefálicas
en España
22.2% Tráfico 7.7%
49.8% Ictus 65.1%
Edad de las muertes encefálicas
80
70
57 59 59
56 56 56
60 52 53 53 54 54
Edad (años)
50
40
P25
30
P50
20
P75
10
0
1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
P25 30 35 36 36 35 39 40 41 42 44 45
P50 52 53 53 54 54 56 56 56 57 59 59
P75 65 65 67 67 67 68 69 69 69 70 71
Spanish Quality Assurance Program

20. Optimización muerte
encefálica
Donación de
vivo Enfermedades
transmisibles
- Neoplasias
- Infecciones
Pool de donantes
Otras patologías
Donación en - HTA, DM, IRA
asistolia - Intoxicaciones
Edades extremas - Enf. raras…
Técnicas especiales
(hígado split y dominó, doble Donantes con criterios expandidos y
renal)
de riesgo no estándar

21. Número de donantes por
accidentes de tráfico
375 358
350
325 301 311
304 307
293 NUEVA LEY
Nº donantes TCE tráfico
300
DE TRÁFICO
270
275
269 270 278 249
250 264 248
225 212
232
200 REDUCCIÓN A
LA TERCERA
175 162
PARTE
150
140
125 137
100
85
75
1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
PORCENTAJE DE DONANTES POR ACCIDENTES DE TRÁFICO 2010: 5,7 %

22. Evolución de las causas de muerte de los donantes de
órganos en España
39% 66.1%
43% 5.7 %
PORCENTAJE DE DONANTES POR ACCIDENTES DE TRÁFICO 2010: 5,7 %

23. Evolución de la edad de los donantes en España
EVOLUTION
OF
THE
AGE
OF
DONORS
IN
SPAIN.
40.6% a 21%

24. Trasplantes realizados según la edad del
donante en España. 2000-2009
RIÑÓN HIGADO
Donor
aged
<
60
Donor
aged
≥
60
Mean
age
donor
Donor
aged
<
60
Donor
aged
≥
60
Mean
age
donor
2500
55
1200
55
2000
50
1000
50
Donor
age
(years)
Donor
age
(years)
454
491
578
556
581
629
655
683
311
362
378
354
432
449
444
447
423
800
254
278
299
1500
45
45
N
Tx
N
Tx
600
1000
40
40
400
1452
1501
1561
1600
1496
1575
1489
1454
1434
1429
648
650
665
676
645
650
673
632
611
610
500
35
200
35
0
30
0
30
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
CORAZÓN PULMÓN
Donor
aged
<
60
Donor
aged
≥
60
Mean
age
donor
Donor
aged
<
60
Donor
aged
≥
60
Mean
age
donor
400
55
250
55
3
2
350
0
37
0
5
0
5
50
200
50
300
2
7
14
Donor
age
(years)
Donor
age
(years)
0
8
4
13
9
0
1
250
2
5
45
150
45
N
Tx
N
Tx
200
349
340
40
100
40
150
314
296
289
290
275
282
270
160
149
159
164
156
165
171
100
228
130
143
139
35
50
35
50
0
30
0
30
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009

25. Número de trasplantes de donantes ≥ 60 años
España 2000-2009
Año Riñon Hígado Corazón Pulmón Total
Kidney Tx pmp Liver Tx pmp
2000 447 254 3 2 706 Heart Tx pmp Lung Tx pmp
Pancreas Tx pmp Small Bowel Tx pmp
2001 423 278 2 0 703 100,0
86,2
2002 454 299 0 0 90,0
753 - 29%
80,0
Transplant Procedures pmp
2003 491 311 0 1 803 70,0 61,1
2004 578 362 5 5 950 60,0
50,0
2005 556 378 0 8 942
40,0
2006 581 354 2 4 941 30,0
2007 629 432 9 13 1083 20,0
10,0
2008 655 449 5 14 1123
0,0
2009 Actual data 2009 theoretical data
2009 683 444 7 37 1171 with no donors ≥ 60
years
Total 5497 3561 33 84 9175

26. Tasa de utilización (%) de
donantes de órganos en
España
DONOR AGE
100 GROUP
(GLOBAL
UTILIZATION
RATE)
95
<16 (96%)
% Donantes utilizados
16-30 (98%)
90 31-45 (95%)
46-59 (90%)
85 ≥60 (81%)
80
75
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

27. Porcentaje de órganos extraídos que se
descarta en España. Años 2000-2009
Tasa de descarte para DCD, ECD y SCD en USA
p=0.10
p=0.26
p<0.001
p<0.001

28. Criterios clínicos Criterios funcionales Criterios histológicos
Brooklyn 2000 Lu 2000 Dietl 2000 DArcy 2009
Derweesh 2003 Andres 2000 Ekser 2010
Rigotti 2004
Remuzzi 2006

30. …Envejecen también los receptores en lista de
espera?

31. Mediana de edad de los pacientes en lista de
Pacientes en lista de espera activa
espera y trasplantados en Eurotransplant
Pacientes trasplantados de donantes fallecidos

32. Actividad de donación y trasplante cardiaco

33. Actividad de trasplante de órganos sólidos en España
100
Tx Páncreas TX Pulmonar TX Cardíaco TX Hepático TX Renal
90
0,6
0,7 3,4 1,2 1,6 1,7 2,2
3,5 1,5 3,8 3,5 1,7 3,8 2,1 1,7 2,4 2,1
3,2 3,4 4,7
80 3,5 3,8 4,1 4,2
0,7 8,8 8,5 8,9
2,7 7,4 6,8 6,8 6,5 2,0
8,3 6,1 5,3 6,3 5,9 5,0
0,6
1,1 0,6 8,0
70 1,7 5,2
0,4 7,2
0,9 7,3
Trasplantes pmp
60 0,6
7,6 22,6 24,2 24,1 24,7 24,3 24,1 24,3 23,5 24,6 24,0 23,5
0,7 0,5 20,0 23,6 20,7
7,5 18,1
0,5 6,6 18,2
50 6,0 16,0
0,5 12,1 13,0
4,6 10,7
40
8,1
0,2
2,5
30 4,4
51,0 48,9
46,9 44,4 46,9 50,3 46,8 48,6 49,9 49,2 49,9 48,2 48,9 48,3 49,8 47,3
20 42,5
38,8 38,8
32,2 35,6
27,0
10
0
1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

34. Actividad de trasplante cardíaco
en España
Trasplantes cardiacos (número absoluto) Trasplantes cardiacos pmp
400 10,0
8,8 8,9
8,5 9,0
350 8,3
8,0
7,5 7,6 7,4 8,0
7,2 7,3
300
6,8 6,8
6,6 6,5 7,0
6,3
6,0 6,1
250 5,9
Número absoluto
5,3
6,0
5,2
PMP
200 4,6 5,0
-31%
349 336 353 341
318 310 4,0
150 287 292 278 282 290 294 287 292
274 274
254 243
2,5 232 241 3,0
100
164 2,0
50 97
1,0
0 0,0
1.9891.9901.9911.9921.9931.994 1.9951.9961.9971.9981.999 2.0002.0012.0022.0032.004 2.0052.0062.0072.0082.0092.010

35. Actividad de donación y actividad de trasplante cardiaco pmp en
diferentes países. Año 2009
Donantes pmp Tx Cardiaco pmp
40
Donantes en ME que son donantes cardiacos
35 39% vs. 21%
30
Por Millón de Poblácion
25
20
15
9 8,7
10 7,6 7 6,3
6 5,9 5,6 5,9 5,9
4,9 5,1 4,4 4,5 4,4
3,9 4,2
5 2,6 1,9 2,8 2,4 2,4 2,5 2,4
2,2 2,2
0,7 0,5 0,7 0,4
0

36. Actividad de donación de personas
fallecidas por grupos de edad. Año 2007
35
30 7,2
< 60 years 60-69 years >70 years
2,2
25
3,2 2,1
Deceased Donors pmp
7,5 4,2
3,3 1,4 1,4
20 4,7
3,9 3,8 4,8
15 0,4 0,1
2,6 1,4
4,5 3,1 0,3
3,0 2,1
21,1 0,0
1,0
10 19,6 19,3 1,7
17,4 0,1
0,7
16,5 15,9 1,8
12,2 13,5
5 11,2 10,4 10,7 10,0
7,1 8,4
0
Spain
France
Portugal
Austria
Czech Republic
Italy
The Netherlands
Slovenia
Switzerland
Poland
Germany
Hungary
Belgium
UK

37. Actividad de trasplante cardíaco de cadáver (pmp).
España versus otros países 2005-2010

38. Número de corazones ofertados
por grupos de edad en España
Corazones ofertados < 45 años Corazones ofertados ≥ 45 años
N 600
500
143 162 172 155
400 172
179 144 208
180 216
300 202
200 374 361 349 352 329 311
284 254 272 240
100 207
0
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

39. Porcentaje de corazones ofertados cuyo corazón se
implanta por grupos de edad en España
% Corazones ofertados que se implantan
% Corazones ofertados que se implantan < 45 años
% Corazones ofertados que se implantan ≥ 45 años
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

40. Corazones ofertados, aceptados,
extraídos e implantados
España 2010

41. Causas de no implantación de corazones una vez
extraídos. España 2010
Problemas funcionales y/o anatómicos cardíacos 26 (83,9%)
detectados en la extracción
Mala Contractilidad 7
Coronariopatía/Ateromatosis 14
Dilatación de cavidades 2
Adherencias pericarditis previa 1
Otros 2
Hallazgos patológicos en el donante durante la 1 (3,2%)
extracción
Inestabilidad hemodinámica durante la extracción 2 (6,5%)
Discrepancia peso donante-receptor 2 (6,5%)
Total 31

42. Causas de no aceptación de ofertas cardiacas.
España 2010
Relacionadas con el donante 335 (58%)
Edad 71
Hábitos tóxicos 22
Antecedentes 48
Alteraciones patológicas 162
Situación hemodinámica 1
Dosis de drogas vasoactivas 11
Parada cardiaca 20
Tiempo de isquemia 61 (10,6%)
Logística extrahospitalaria 2 (0,3%)
Logística intrahospitalaria 24 (4,2%)
Ausencia de receptor adecuado 147 (25,4%)
Situación del receptor 1 (0,2%)
Otras 4 (0,7%)
No especificadas 4 (0,7%)
Total 578

43. Porcentaje de donantes de órganos de edad < 45 años que son donantes
cardíacos, por CCAA (sólo donantes en muerte encefálica). España 2010
100,0
% 100
84,6
80 73,7 72,2
65,6 66,7
61,5 61,8 62,5
59,5
60 56,4
50,0 50,0
44,4
40
30,0
25,0 25,0
20
0,0 0,0
0

44. Evolución de la media de edad de los donantes cardiacos
en España

45. Donantes cardiacos por grupos de edad en España
<15 15-29 30-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 >o= 70
N 23.4%
400
2
11 2
24 22
350 0
12
35 0 0
51 41 17 5 13 5 7 42.4%
13 22
300 20 29 2 21
39 26 13
38 40 30 42 46 2
49 9
50 14 37
250 34
120 34 49
113 55 40
200 110 97
44
95 109 38
105
150 115
106
89
87
100 159 149 124 137
116 111 104
76 60
50 72 57
15 26 19 21 19 17 18 29 15
0 13 13
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

46. Estrategias de mejora

47. Descartando enfermedad coronaria en el donante marginal
Nefropatía por contraste
CORONARIOGRAFÍA Sobrehidratación hidrosalina
Manipulación donante
Limitación a centros con
ECOARDIOGRAMA ESTRÉS disponibilidad de técnicas
Leone O et al. J Heart and Lung
Aumento de la complejidad del
2009; 28: 1141.
proceso de donación
TAC DE ALTA RESOLUCIÓN

48. Evaluación funcional y
morfológica cardiaca ex vivo
Prolongación tiempo de
isquemia

49. ALTERACIONES
MIOCÁRDICAS DURANTE
LA MUERTE ENCEFÁLICA
§ Tormenta catecolamínica.
§ Liberación de otros péptidos
vasoactivos. Serotonina.
§ Vasoespasmo coronario.
§ Isquemia-reperfusión.
§ Activación de radicales libres.
§ Liberación de citoquinas
proinflamatorias TNF, IL, IL6.
Chamorro C et al. Rev Esp Cardiol 2006

50. PROTOCOLO DE MANEJO DEL DONANTE TORÁCICO
ESTRATEGIAS PARA MEJORAR EL
APROVECHAMIENTO DE ÓRGANOS
Condiciones en las que debe realizarse un ecocardiograma
en el potencial donante cardiaco
§ Muerte encefálica diagnosticada al menos una hora previa (lo ideal sería diferir la
realización del mismo el máximo tiempo posible).
§ Situación metabólica corregida (alteraciones electrolíticas y de equilibrio ácido-
base).
§ El ecocardiograma se realizará preferentemente sin adrenalina ni dobutamina para
evitar un mayor sesgo en la valoración de la función sistólica. Es preferible que la
realización de esta prueba sea llevada a cabo por personal con experiencia.
§ Dosis de Noradrenalina (evitando otras drogas inotrópicas en la medida de lo posible)
suficiente para mantener PAM entre 70-90 mmHg
§ Presión venosa central entre 3-8 mmHg (si el donante es cardiaco y pulmonar). Si
existe alguna contraindicación para la donación pulmonar, podrán utilizarse PVC algo
más elevadas (3-10 mmHg).

51. La necesidad de
trasplante cardiaco

52. Inclusiones* en lista de espera cardiaca
(números absolutos y pmp) en España
Inclusiones Inclusiones pmp
12 11,4 11,2 500
Número absouto de Inclusiones en lista cardiaca
10,5 10,7
10,4 10,3
10,0 10,1
Inclusiones en lista cardiaca pmp
9,6 9,5
10 9,1 9,1 400
7,8
8
7,8 300
7,7
7,3 7,4
6 6,8
200
4
100
2
0 0
1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
*Nuevas inclusiones y reinclusiones de años anteriores

53. Porcentaje de pacientes fallecidos en lista de espera cardiaca en
relación al total de pacientes en lista en España
% 10 9,4 9,3
9
8
8 7,4 7,3
7,1 7,1
6,9 6,9
7 6,6 6,5
6,4 6,3 6,4 6,4
6,2
6
6 5,5
5
3,8
4
3
2
1
0
1990 1992 1994 1996 1998 2002 2004 2006 2008 2010

54. Causas de exclusión de la lista de espera cardiaca
España 2010
2.2%
COMPLETAR ESTUDIO
2.2%
VOLUNTARIA
22.2%
CONTRAINDICACIÓN
MÉDICA
35.6%
EMPEORAMIENTO
37.8%
MEJORIA
N=45

55. Número de inclusiones en urgencia
para trasplante cardíaco en España
N 180
156
160 148 147
140 139 138
140 127 128
115 113 112
120 106 103
99 96
100 88 89
133
124 111
80 66 124
95
60
61 78
76 89 92 128 89 83 87 106 114 124 101
40
20
23 20 21 23 23 27
12 11 17 14 16 17 15
5 10 13 16 12
0
1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
Adulto (≥ 16 años) Infantil (< 16 años) Total

56. Porcentaje de trasplantes cardiacos realizados en
urgencia en España
40% 38,3%
35,7%
34,7% 34,2%
35% 31,8%
29,0%
30% 27,0%
25,9% 26,1%
25% 23,3%
21,0% 21,7%
19,1% 19,6% 19,0%
20%
16,0% 16,0%
15,0%
15%
10%
5%
0%
1993 1995 1997 1999 2001 2003 2005 2007 2009

57. Trasplantes Inclusiones 2010 Total lista de espera
Andalucía 3,2 5,5 7.9
Aragón 7,4 9,6 13.3
Asturias 13,0 13,0 18.5
Baleares 2,7 2.7
2,7
C. Valenciana 6,3 7,2 8.0
Canarias 2,8
3,3 5.2 Indicaciones de
Cantabria
Castilla y León
5,1
4,3 5,9
10,2
6.6
11.9
trasplante cardíaco
Castilla La Mancha 3,35,2 7.1 (p.m.p) y tasa de
Cataluña
Extremadura
5,3
3,6 6,3
6,9
7.2
8.5
trasplante cardíaco
Galicia 8,2 7,5 9.6 (p.m.p) por CCAA
La Rioja
Madrid
3,1 3.1
3,1
5,1 6,5 8.8
de procedencia de los
Murcia 4,1
4,1 6.2 pacientes.
Navarra
País Vasco
14,1
5,0 6,0 8.3
20,3 23.4
España 2010
TOTAL ESTADO 5,2 6,5 8.5
15 10 5 0 5 10 15 20 25 30
por millón de población (pmp)

58. Media de edad de los pacientes en lista de espera vs trasplantados
cardiacos. España 1998-2010
62
60
58
56
Edad (años)
54
50,5 (15,8) 50.0 (17)
52
50
48 49,3 (14,9) 50.3 (17.0)
46
44
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
L.Espera Tx

59. Porcentaje de pacientes en lista de espera y trasplantados
cardiacos > 60 años. España 1995-2010
% 35
30
25
20
15
10
5
0
1995199619971998199920002001200220032004200520062007200820092010
L.Espera 27,8 27,5 28,6 27,8 28,2 25,9 23 21,4 21,9 21,9 22,5 23,7 25,4 29,4 31,7 28,6
Trasplantados 30,6 30,9 32,4 25,8 27,4 26,6 24 24,2 19,4 22,1 23,4 27 24,9 29,8 34,3 30

61. NECESIDAD IMPERIOSA
DE MANTENER EL
SISTEMA EN TENSIÓN
Y FUERTEMENTE
MOTIVADO