Uses of BoNT-A in clinical practice Uso da BoNT-A na prática clínica

1. Toxina Botulínica Tipo A 500 U
(DYSPORT)
Toxina Botulínica Tipo A 100 U
(BOTOX)

2. Índice
1. O que é uma toxina?
2. O que é a Neuro-Toxina Botulínica Tipo A (BoNT-A)?
3. Como funciona a BoNT-A?
4. Diferentes BoNTs existentes no mercado
5. Indicações em Cosmética
6. Indicações Terapêuticas em Neurologia
7. Diferenças entre Distonia e Espasticidade
8. Outras opçõs em Distonia e Espasticidade?
9. Novas Indicações em estudo
10.Como usar
11.Precauções
12.Problemas mais comuns
13.Bula

3. O que é uma toxina?
Toxinas são substâncias biológicas,
produzidas por animais, vegetais ou
microrganismos
Toxinas têm natureza proteica
Quando injetadas no organismo (e.g., por
picada de aranha ou cobra) são chamadas
“peçonhas”
Substâncias não biológicas, mesmo que
naturais (e.g., arsênico) ou sintéticas (e.g.,
gás Sarin) podem ser venenosas ou tóxicas,
mas não são toxinas

4. O que é LD50 (dose letal média)?
DL50 = Dose que levará ao óbito 50% dos indivíduos testados (ratos, camundongos etc).
Outros 50% permanecerão vivos…
A susceptibilidade/ resposta individual é fator importante, para eficácia e segurança!

5. DL50 de Diferentes Toxinas / Venenos
BoNT-A 0,001 micrograma/ kg Arsênico 15 mg/ kg
(1 nanograma/ kg)
Cólera 250 micrograma/ kg Gás Sarin 100 mg / m3
Difteria 0,1 micrograma/ kg
Pertussis 15 micrograma/ kg
Tétano 0,001 micrograma/ kg
Tetrodotoxina 8 micrograma/ kg
Yersinia pestis 15 micrograma/ kg
1 nanograma = 1 milionésimo de miligrama (i.e., 1 mg/ 1.000.000)
A BoNT-A é o mais poderoso veneno-toxina conhecido!
1 mg de BoNT-A seria suficiente para matar mais de 14.000 pessoas!
Dose letal de BoNT-A para um ser humano adulto: cerca de 70 ng, ou 15 frascos
http://www.ehs.ufl.edu/Bio/toxin.htm

6. O que é a BoNT-A?
Originalmente, uma toxina produzida por uma
bactéria, que ajudava a manter a bactéria mais
tempo no intestino (mas matava o hospedeiro)
É um veneno: a mais potente toxina conhecida!
Complexo de neurotoxina PROTEICO:
Neurotoxina + 2 ou 3 tipos de Proteínas,
associadas à neurotoxina (NAPS)
NAPs:
Podem ser de diferentes tipos:
1. Proteínas que hemaglutinam (HA)
2. Proteínas NÃO-TOXINA, não aglutinantes.
3. Outros tipos, sem efeito clínico conhecido

7. Clostridium botulinum
1 dentre 3 espécies de Clostridium
Bactéria Gram positiva, muito resistente
Vive em condições de baixa oxigenação (anaeróbicas)
Produz 7 tipos (sorotipos) de toxinas (BoNTs), todos
neurotóxicos
A BoNT tem grande semelhança estrutural com a toxina
tetânica (~40%)
A BoNT é formada por 2 cadeias, ligadas por uma “ponte” de
enxofre
A ponte pode ser quebrada pelo calor ou certas enzimas
(proteases)
O complexo central da BoNT (protoxina) pesa cerca de 150
kDa
Proteínas auxiliares podem envolver e ajudar a proteger o
complexo central
Somente as BoNTs A e B cruzam células
Nenhuma BoNT cruza a barreira hemato-encefálica

8. Sinapse (Junção Neuro-Muscular)

9. Como funcionam as BoNTs?
Basicamente, bloqueiam o estímulo elétrico que, em
condições normais, passaria de um neurônio para um
músculo (bloqueio neuromuscular), mediante a
interferência na liberação de neurotransmissores
Bloqueia a exocitose de vesículas contendo
neurotransmissores (principalmente Acetilcolina; em
doses mais altas, também Serotonina e Noradrenalina)
4 etapas:
1) Ligação irreversível a receptores gangliosídeos pré-
sinápticos
2) Captação (endocitose)/ translocação ao longo dos
terminais nervosos pré-sinápticos
3) Translocação citoplasmática e formação de fendas
4) Inibição da formação de vesículas de exocitose por quebra
de proteínas envolvidas
Processo pode ser comprometido por pH elevado, Captopril,
Cloroquina e Inibidores da MMP

10. Mecanismo de Ação da BoNT-A
Um complexo de proteínas situadas sobre a membrana pré-
sináptica:- SNARE (SNAP-Receptor).
(1) SNAP-25 (SyNaptosomal Associated Protein 25 kDa),
(2) Sintaxina,
(3) 1 proteína situada sobre a parede da vesícula:(sinaptobrevina,
ou VAMP - Vesicular Associated Membrane Protein).

11. Mecanismo de Ação da BoNT-A

12. Quais as diferentes BoNTs existentes no
mercado Brasil?
DYSPORT BOTOX PROSIGNE XEOMIN BOTULIFT
Ipsen Allergan Cristalia Merz-Biolab Bergamo
Slough (UK) Allergan (EUA) Lanzhou (China) Merz (Alemanha) CJ/ MedyTox
1991 1989 2001 2005 (Coréia)
Cepa 2912 Cepa Hall Cepa Hall Cepa Hall 2006
500 U 50 ou 100 U 100 U 100 U 100 U
4,4 ng BoNT/ fco 2,4 ou 4,8 ng 4,8 ng BoNT/ fco 0,6 ng BoNT/ fco 4,8 ng BoNT/ fco
BoNT/ fco
Contem Contem Contem Contem Contem
Albumina Albumina Albumina ou Albumina +++ Albumina ++
Humana + Humana ++ Dextrana ou 1 mg/ frasco 0,5 mg/ frasco
0,125 mg/ frasco 0,5 mg/ frasco Gelatina bovina (Xeomeen) (Neuronox)
+++
BoNT-A BoNT-A BoNT-A BoNT-A BoNT-A
500-900 kDa 900 kDa 500-900 kDa ? 150 kDa ?
MAI/ 2010
As diferentes BoNTs têm diferentes estruturas moleculares e envoltórios proteicos, por
isso NÃO são diretamente comparáveis. Além disso, por serem produtos biológicos,
estão sujeitos à diferentes respostas INDIVIDUAIS, por parte do paciente.

13. Comparação entre BoNTs
DYSPORT BOTOX PROSIGNE XEOMIN BOTULIFT
Ipsen Allergan Cristalia Merz-Biolab Bergamo
Slough Allergan Lanzhou Merz MedyTox
(UK) (Irlanda) (China) (Alemanha) (Coréia)
24 meses 36 meses 24 meses 24 meses 24 meses
8 horas após 72 horas após 4 horas após 4 horas após 4 horas após
reconstituído reconstituído reconstituído reconstituído? reconstituído ?
(até 15 dias?) (até 15 dias?)
Ativ Biológica Ativ Biológica ? Ativ Biológica ?
Específica (SBA) Específica (SBA) Específica (SBA)
100 20-60 167
+2 a +8o C -20 a +8o C +2 a +8o C -20 a +8o C +2 a +8o C
(não congelar) (em outros países,
CONGELAR!!!)
1,5 a 3 : 1 1 1 + 30% : 1 1 + 10% : 1 1:1?
Wohlfarth K, Sycha T, Ranoux D, Naver H, Caird D. “Dose equivalence of two commercial preparations of botulinum neurotoxin type A:
time for a reassessment?” Current Med Res Opinions 2009; 25 (7): 1573-1584.
Sampaio C, Costa J, Ferreira JJ (2004) Clinical comparability of marketed formulations of botulinum toxin. Mov Disord 19(Suppl 8):S129–
S136

14. Comparação entre BoNTs:
Difusão
Pickett A, et al. Confusion about diffusion and the art of misinterpreting
data when comparing different botulinum toxins used in aesthetic
applications. Journal of Cosmetic & Laser Thereraphy, 2008
Dressler D, Hallet M. Immunological aspects of Botox,Dysport and
myobloc. Eur J Neurol 2006; 13(S1): 11-15.
Até o momento de publicação (Pickett, 2008) não existiam
estudos em humanos que comparem o tamanho
MOLECULAR de ambas BoNTs-A, utilizando Dysport
e Botox.
NÃO EXISTEM MODELOS ANIMAIS perfeitos que provem
diferenças quanto à difusão. A resposta depende da
espécie do modelo animal.
NENHUMA AUTORIDADE REGULATÓRIA reconheceu
estas diferenças, pautando-se apenas em resultados
de experimentos pré-clínicos (animais de laboratório)
Fatores físicos como Volume e Concentração influenciam
a Difusão
14

15. Comparação entre BoNTs:
Formação de Anticorpos
Dressler D, Hallet M. Immunological aspects of Botox,Dysport
and Myobloc. European Journal of Neurology, 2006
Kessler K, et al. Long term of cervical dystonia with botulinum
toxin A: efficacy, safety, and antibody frequency. Journal of
Neurology, 1999.
Formação de ANTICORPOS:
Pode comprometer eficácia e aumentar
eventos adversos
Pode ocorrer logo após a 1a aplicação.
Injeções frequentes (intervalos menores
que 12 semanas) aumentam a formação
de anticorpos (como num processo
“vacinal”)
Características individuais do paciente
norteiam esse processo
Pode ser proporcional à quantidade de
proteínas no complexo?
Pacientes com Anticorpos podem
15 continuar respondendo!

16. Comparação entre BoNTs:
Taxa de Conversão
Bentivoglio AR, et al. Fifteen-Year experience in treating blefpharospasm with botox or
Dyspory: Same toxin, two drugs. Neurotox Res 2009;15:224-231.
Wohlfarth K, et al. Biological activity of two botulinum toxin type A complexes (Dysport® and
Botox®) in volunteers: a double-blind, randomized, dose-ranging study. J Neurol, 2008
Taxa de conversão:
Não há dados suficientes para uma taxa
de conversão fixa e definitiva
O uso de maior número de unidades nada
tem a ver com potência, nem com
segurança!
A maioria dos trabalhos atuais sugere uma
taxa de conversão de Botox 1 : 1,5 a 2,5
de Dysport

17. Qual a Diferença entre
Distonia e Espasticidade?
DISTONIA ESPASTICIDADE
Geralmente, de origem central Geralmente, de origem periférica
Movimentos involuntários, via de regra Ocorre por perda do comando central (cerebral
torcionais e repetitivos ou medular) que inibe a excitação
excessiva
Acomete músculos cuja contração seria,
normalmente, voluntária Equivale a uma hiperexcitabilidade de certos
grupos musculares
Pode ser focal, segmentar (síndr Meige) ou
generalizada Via de regra, é um movimento mantido,
semelhante a uma contratura persistente/
Algumas das mais graves apresentações são a deformante
Disfonia espasmódica e a Distonia laríngea
Neurônio motor superior: Reflexos de
estiramento se exacerbam, quer do tipo
fásico (“jerks” tendinosos), quer do tipo
tônico (resistência ao alongamento
passivo)

18. O que pode ser usado para
tratar Espasticidade?
Agentes Orais
Diazepam, Clonazepam
Tizanidina
Baclofeno
Dantrolene
Procedimentos Minimamente Invasivos
Injeção de Fenol
Injeção de BoNT
Agentes Intratecais
Baclofeno
Cirurgias
Estimulação Cerebral Profunda (DBS)
Deaferentação

19. Como usar Dysport?
Injeção
• subcutânea ou
• intradérmica ou
• Intramuscular
Nunca IV, nem VO !
Dose letal para seres humanos:
• Cerca de 70 ng, ou > 15 frascos !
Ambiente estéril
• Diluir com soro fisiológico (NaCl 0,95)
• NUNCA usar água ou NaCl a 20%!
Agulha
• 30 (ou 32) em Dermatologia Estética
• 25 (ou 23), Longa em Neurologia

20. Dysport em Dermatologia Estética
1. Linhas glabelares/ frontais
2. Linhas látero-cantais
(“pés de galinha”)
3. Hiperidrose palmar e/ ou plantar

21. Dysport em Neurologia
1. Espasticidade pós-AVC
(MMSS ou MMII)
2. Distonia cervical
(Torcicolo Espasmódico)
3. Blefaroespasmo (eficácia >90%)
4. Espasmo Hemifacial (eficácia >90%)
5. Outras formas de espasticidade
e/ou distonia
6. Paralisia Cerebral
(> 2 anos de idade)

22. Uso de BoNT-A em AVC
O AVC é a principal causa de “síndrome do neurônio motor
superior”. Prevalência do AVC na população: 0,2%
• 70% apresentam hemiparesia (1)
• 25% evoluem com incapacidade crônica tardia.
• BoNT-A produz melhora significativa na escala motora
(Ashworth), escala de melhora global (GAS), incapacidade
funcional, dor e qualidade de vida (EQ-5D) – principalemnte
no membro superior Fibras
descendentes
corticais
Contraturas
Espasticidade
> Hipertonia e paralisia
motora
(1) Bogousslavsky J. Ischemic stroke subtypes. In: Cerebrovascular disorders. San Diego, Cal: Harold Adams 1992:17.
(2) Velásquez L., Juárez S, Jiménez M, Trejo A. Epidemiología y tendencia del evento vascular cerebral en el Instituto Nacional de Neurología
y
Neurocirugía Manuel Velasco Suarez durante el periodo 1997-20003. Neurología 2007; 22(1): 5-10.
(3) Nieto RH, Guízar C., Ortiz J Epidemiología de la enfermedad vascular cerebral en el Hospital General de México. Rev Med Hosp Gen
2003;66(1):7-12.
22

23. Escalas de Avaliação de Espasticidade
Escala de Ashworth Modificada (MAS, EAM):

24. Escalas de Avaliação de Espasticidade
MRCG (Medical Research Council Grade):
0 No visible or palpable muscle contraction is noted in the muscle being examined
1 Any visible or palpable contraction is noted in the muscle being examined
2 The muscle is able to move, at least once, the part of the extremity to which it is
inserted through full range of motion (or the maximum available range of motion),
in the position which gravity is eliminated.
3 The muscle is able to move, at least once, the part of the extremity to which it is |
inserted through full range of motion (or the maximum available range of motion),
in the position in which gravity must be overcome.
4 The muscle is able to perform the function described for Grade 3 and, in
addition, provides some resistance against the efforts of the examiner to oppose it.
5 The muscle is able to exert, in the examiner’s judgement, a normal amount of
resistance against the examiner’s efforts to oppose it. Active movement against
full resistance/ Normal power
Escala de Penn:
0 No spasms
1 Light spasms by stimulation
2 Irregular strong spasms occuring less than 1 time per hour
3 Spasms occuring more than 1 time per hour
4 Spasms occuring more than 10 times per hour

25. BoNT-A: novas indicações em uso
1. Bruxismo
2. Disfunção têmporo-mandibular (ATM)
3. Dor orofacial
4. Vaginismo e Anismo
5. Fissuras anais
6. Bexiga hiperativa/ Hiperplasia do detrusor da bexiga
É necessária a aprovação regulatória oficial antes de se indicar ou promover uma indicação!

26. BoNT-A: novas indicações EM ESTUDO
1. Hiperplasia de próstata
Em pacientes sem condições cirúrgicas
2. Enxaqueca
3. Nistagmo
4. Acalásia
5. Espasmo do esfincter de Oddi
6. Obesidade mórbida
Injeção por endoscopia, em pctes sem condições cirúrgicas
7. Pós-artroplastia
Para evitar deslocamento de próteses
8. Úlceras diabéticas e/ou de pressão
Escaras refratárias
9. Insuficiência vascular periférica
Grave e refratária
É necessária a aprovação regulatória oficial antes de se indicar ou promover uma indicação!

27. BoNT-A: Precauções
1. Gravidez
2. Doenças mio/ neurodegenerativas (ELA, miastenia grave etc)
3. Pacientes com perda significativa de massa muscular
4. Problemas respiratórios prévios
5. Idosos e Crianças acima de 2 anos
Via de regra, precauções = cuidadoso ajuste da dose individual
CONTRA-INDICAÇÕES:
1. Lactação
2. Alergia à BoNT-A e/ou aos componentes da fórmula
3. Crianças com idade <2 anos

28. Segurança: Eventos Adversos
Evento Adverso Incidência
Cefaléia 9%
Dor ou reação inflamatória/ eritema local 6%
Náuseas 2%
Fraqueza muscular < 1%
Disfagia < 1%
Suspensão do tratamento por EAs < 3%
Para injeção na região fronto-ocular
Ptose e/ou edema palpebral 4 a 10%
Lacrimação/ Irritação conjuntival 5%
Olho seco <1%
Além disso, é prevista a ocorrência de “falha terapêutica” (parcial ou total)
em cerca de 5% dos pacientes injetados com BoNT-A.

29. BoNT-A: Definição de Falha Terapêutica
1. Técnica de injeção inadequada
2. Reconstituição inadequada (diluente adequado é NaCl 0,9%)
3. Armazenamento inadequado da BoNT-A (+2 a +8o C)
4. Diluição excessiva e/ou dose insuficiente
5. Debilidade ou atrofia ao exame inicial, sem nenhuma perspectiva
de benefício funcional
6. Modificação no padrão de comprometimento muscular durante o
tratamento
7. Presença de anticorpos
(Consenso Querétaro, 2008)
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30. OBRIGADO
DrClaudio Pericles, MD, MBA, MSc
Claudio.s.pericles@gmail.com
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