2. Página 2
Índice
1. Introdução 3
2. Objetivo 4
3. Escopo 4
4. Glossário 5
5. Considerações científicas e conceito para o licenciamento de PBSs 7
6. Princípios importantes para o licenciamento de PBSs 8
7. Produto bioterápico de referência 9
8. Qualidade 10
9. Avaliação não-clínica 16
10. Avaliação clínica 19
11. Farmacovigilância 28
12. Informações de prescrição e rótulo 29
13. Funções e responsabilidades das ARNs 29
Autores e Agradecimentos 31
Referências 33
3. Página 3
1 Introdução
Produtos bioterápicos (bioterápicos) têm um registro de sucesso no tratamento de muitas doenças
crônicas e que trazem risco à vida. No entanto, seu custo tem sido elevado, limitando assim seu
acesso aos pacientes, particularmente nos países em desenvolvimento. Recentemente, o
vencimento de patentes e/ou proteção de dados para o primeiro grande grupo de bioterápicos
originais deu início a uma era de produtos que são projetados para serem 'similares' a um produto
original licenciado. Esses produtos dependem, em parte, para o seu licenciamento, de informação
prévia sobre a segurança e eficácia obtida com os produtos originais. A experiência clínica e o
perfil de segurança estabelecido dos produtos originais devem contribuir para o desenvolvimento
de produtos bioterápicos similares (PBSs). Uma variedade de termos como 'produtos
biossimilares', 'produtos proteicos similares' e 'produtos biológicos de entrada posterior' foram
cunhados por diferentes jurisdições para descrever estes produtos.
O termo medicamento 'genérico' é usado para descrever produtos medicamentosos químicos de
pequenas moléculas que são estrutural e terapeuticamente equivalentes a um produto original cuja
patente e/ou período de proteção de dados tenha expirado. A demonstração de bioequivalência do
medicamento genérico com um produto de referência é geralmente adequada e suficiente para
inferir a equivalência terapêutica entre o medicamento genérico e o produto de referência. No
entanto, a abordagem estabelecida para os medicamentos genéricos não é adequada para o
desenvolvimento, avaliação e licenciamento dos PBSs, uma vez que os bioterápicos consistem de
proteínas complexas e relativamente grandes que são difíceis de caracterizar. O desempenho
clínico dos bioterápicos também pode ser muito influenciado pelo processo de fabricação e
alguns estudos clínicos também serão necessários para sustentar a segurança e a eficácia de um
PBS.
Como parte de seu mandato para assegurar a qualidade global, segurança e eficácia dos
bioterápicos, a Organização Mundial da Saúde (OMS) fornece normas e padrões globalmente
aceitos para a avaliação destes produtos1,2. Os padrões escritos estabelecidos pelo Comitê de
Especialistas para a Padronização Biológica (CEPB) servem como base para o estabelecimento
dos requisitos nacionais para a produção, controle de qualidade e regulação em geral dos
medicamentos biológicos. Além disso, os Padrões Internacionais de medida são ferramentas
essenciais para o estabelecimento da potência dos medicamentos biológicos em todo o mundo 3.
Eles são frequentemente utilizados como padrões primários para a calibração dos padrões
secundários que são utilizados diretamente em ensaios biológicos.
Uma gama cada vez maior de 'PBSs1' está em desenvolvimento ou já está licenciada em muitos
países, e a necessidade de orientações para sua avaliação e regulação em geral foi formalmente
reconhecida pela OMS em 20074. Este documento destina-se a fornecer orientações para o
desenvolvimento e avaliação de tais bioterápicos. No entanto, as diretrizes servirão como um
documento vivo, que será adicionalmente desenvolvido alinhado ao progresso dos conhecimentos
científicos e da experiência.
É essencial que o padrão de evidências que sustentam as decisões de licença dos PBSs sejam
suficientes para garantir que o produto atende níveis aceitáveis de qualidade, segurança e eficácia
para garantir a saúde pública. Além disso, espera-se que a elaboração dos requisitos e
considerações de dados para o licenciamento desses produtos facilitará o desenvolvimento e o
1
Nem todos os produtos considerados 'PBSs' serão compatível com a definição e/ou o processo de avaliação de PBSs
conforme descrito neste guia
4. Página 4
acesso global aos bioterápicos com qualidade, eficácia e segurança garantidas e a preços mais
acessíveis. Na maioria dos casos, a autorização será avaliada caso a caso, e a quantidade de dados
exigidos por uma Autoridade Regulatória Nacional (ARN) pode variar. No entanto, espera-se que
uma diretriz sobre os princípios científicos de avaliação dos PBSs ajudará a harmonizar as
exigências mundialmente e conduzirá a uma maior facilidade e rapidez de aprovação e garantia
da qualidade, segurança e eficácia destes produtos. É importante observar que bioterápicos que
não se apresentem similares a um PBR como indicado nesta diretriz não devem ser descritos
como 'similar', nem serem chamados de
'PBS'. Tais produtos podem ser licenciados através de processos comuns utilizando um conjunto
de dados não-clínicos e clínicos mais extensos ou solicitação de licenciamento completa.
Foi reconhecido que uma série de questões importantes associadas ao uso de PBSs precisa ser
definida pelas autoridades nacionais. Elas incluem, porém não estão limitadas a, os seguintes:
• questões de propriedade intelectual;
• permutabilidade e substituição do PBS com PBE; e
• informações de rotulagem e prescrição.
Portanto, as questões mencionadas acima não estão elaboradas neste documento.
2 Objetivo
A intenção deste documento é estabelecer princípios globalmente aceitáveis para o licenciamento
de produtos bioterápicos que são ditos como sendo similares a produtos bioterápicos qualidade,
segurança e eficácia garantidas que foram licenciados com base em um dossiê de licenciamento
completo. Com base na similaridade comprovada, o licenciamento de um PBS dependerá, em
parte, de dados não-clínicos e clínicos gerados a partir de um produto bioterápico de referência já
licenciado (PBR). Esta diretriz pode ser adotada como um todo, ou parcialmente, por ARNs em
todo o mundo, ou utilizada como base para o estabelecimento de estruturas regulatórios nacionais
para o licenciamento desses produtos.
3 Escopo
Esta diretriz se aplica a produtos bioterápicos bem estabelecidos e bem caracterizados, tais como
proteínas terapêuticas derivadas de DNA recombinante.
Vacinas, produtos derivados de plasma e seus análogos recombinantes estão excluídos do escopo
deste documento. As recomendações e orientações regulatórias da OMS para esses produtos estão
disponíveis em outros lugares (http://www.who.int/biologicals/areas/en/).
5. Página 5
4 Glossário
As definições fornecidas abaixo se aplicam aos termos utilizados nestas diretrizes. Elas podem ter
significados diferentes em outros contextos.
Exercício de comparabilidade
Comparação frente à frente de um produto bioterápico com um produto original licenciado com o
objetivo de demonstrar similaridade em termos de qualidade, segurança e eficácia. Os produtos
devem ser comparados no mesmo estudo, utilizando os mesmos procedimentos.
Medicamento
Um tipo de produto farmacêutico que contém um princípio ativo, geralmente em associação com
excipientes.
Princípio ativo
O ingrediente farmacêutico ativo e associado a moléculas que podem ser posteriormente
formuladas, com excipientes, para produzir o medicamento. Pode ser composto do produto
desejado, substâncias relacionadas ao produto e impurezas relacionadas ao produto ou ao
processo. Pode conter também outros componentes, como tampões.
Equivalente
Igual ou virtualmente idêntico no parâmetro de interesse. A eficácia equivalente de dois
medicamentos significa que eles têm eficácia similar (nem melhor, nem pior) e que qualquer
diferença observada não tem relevância clínica.
Medicamento genérico
Um medicamento genérico possui o mesmo ingrediente ativo farmacêutico e é bioequivalente a
um medicamento original (comparativo). Uma vez que os medicamentos genéricos são idênticos
quanto à substância farmacêutica ativa, dose, potência, via de administração, segurança, eficácia e
uso a que se destina, eles podem ser substituídos pelo produto original.
Comparação frente à frente
Comparação direta das propriedades do PBS com o PBR no mesmo estudo.
Imunogenicidade
A capacidade de uma substância em desencadear uma resposta ou reação imune (por exemplo,
desenvolvimento de anticorpos específicos, resposta de célula T, reação alérgica ou anafilática).
6. Página 6
Impureza
Qualquer componente presente no princípio ativo ou no medicamento que não seja o produto
desejado, uma substância relacionada ao produto ou um excipiente, incluindo componentes de
tampão. Pode estar relacionada tanto ao processo quanto ao produto.
Não inferior
Não clinicamente inferior ao comparativo com relação ao parâmetro estudado. Um estudo clínico
de não inferioridade é aquele que tem o objetivo primário de demonstrar que a resposta ao
produto investigacional não é clinicamente inferior a um comparativo, dentro de uma margem
previamente especificada.
Produto de origem
Um medicamento que foi licenciado pelas autoridades regulatórias nacionais com base em um
dossiê de registro completo; isto é, a(s) indicação(ões) aprovada(s) para uso foi(ram) fornecida(s)
com base em dados completos de qualidade, eficácia e segurança.
Farmacovigilância
A ciência e atividades relacionadas à detecção, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos
adversos ou qualquer outro problema relacionado ao medicamento.
Produto bioterápico de referência (PBR)
Um produto bioterápico de referência é utilizado como comparado para estudos de
comparabilidade frente à frente com o produto bioterápico similar a fim de demonstrar a
similaridade em termos de qualidade, segurança e eficácia. Apenas um produto original que foi
licenciado com base em um dossiê de registro completo pode servir como um PBR. Não se refere
a padrões de medida tais como padrões internacionais, farmacopeicos ou nacionais, ou padrões de
referência.
Similaridade
Ausência de uma diferença relevante no parâmetro de interesse.
Produto bioterápico similar (PBS)
Um produto bioterápico que é similar em termos de qualidade, segurança e eficácia a um produto
bioterápico de referência já licenciado.
Produto bioterápico bem estabelecido
Um produto bioterápico bem estabelecido é aquele que é comercializado há um certo tempo com
qualidade, eficácia e segurança comprovadas.
7. Página 7
5 Considerações científicas e conceito para o licenciamento de
PBSs
Para o licenciamento de medicamentos genéricos, o parâmetro regulatório está bem estabelecido
na maioria dos países. A demonstração semelhança estrutural e bioequivalência do medicamento
genérico com um produto de referência é geralmente adequada para inferir (concluir) a
equivalência terapêutica entre o medicamento genérico e o produto de referência. No entanto, a
abordagem genérica não é adequada para o licenciamento dos PBSs, uma vez que os produtos
bioterápicos consistem geralmente de entidades complexas e relativamente grandes que são
difíceis de caracterizar. Além disso, os PBSs são fabricados e controlados de acordo com seu
próprio desenvolvimento, uma vez que o fabricante de um PBS normalmente não tem acesso a
todas as informações de fabricação necessárias para o produto original. No entanto, mesmo
pequenas diferenças no processo de fabricação podem afetar a farmacocinética, farmacodinâmica,
eficácia e/ou segurança dos produtos bioterápicos. Como resultado, foi acordado que o método
normal para o licenciamento de medicamentos genéricos através de estudos de bioequivalência
por si só não é cientificamente adequado para os PBSs.
A tomada da decisão acerca do licenciamento de PBSs deve ser baseada em evidências
científicas. O ônus recai sobre o fabricante do PBS para fornecer as evidências necessárias para
apoiar todos os aspectos de uma solicitação de licenciamento. Como acontece com qualquer
programa de desenvolvimento de medicamento, o desenvolvimento de um PBS envolve uma
abordagem gradual começando com a caracterização e avaliação dos atributos de qualidade do
produto, seguido por estudos não-clínicos e clínicos. A caracterização e comparação abrangente
no nível da qualidade são a base para possível redução de dados no desenvolvimento não-clínico
e clínico. Caso sejam encontradas diferenças entre o PBS e o PBR em qualquer etapa, os motivos
que levaram a estas diferenças devem ser investigados. As diferenças devem ser sempre
explicadas e justificadas, e podem levar à necessidade de dados adicionais (por exemplo, dados
de segurança).
Além dos dados de qualidade, os PBSs requerem dados não-clínicos e clínicos gerados a partir do
próprio produto. A quantidade de dados não-clínicos e clínicos considerados necessários vai
depender do produto ou da classe de produtos, da extensão da caracterização realizada utilizando
métodos analíticos primorosos, em diferenças observadas ou potenciais entre o PBS e o PBR, e
na experiência clínica com a classe do produto (por exemplo, acerca da
segurança/imunogenicidade em uma indicação específica). Uma abordagem caso a caso é
claramente necessária para cada classe de produto.
Um PBS tem a intenção de ser similar a um produto bioterápico licenciado para o qual há
evidência substancial de segurança e eficácia. A capacidade de o PBS ser autorizado com base em
dados não-clínicos e clínicos reduzidos depende da prova da sua similaridade a um PBR
adequado através do exercício de comparabilidade. Os fabricantes devem demonstrar total
compreensão de seu produto, fabricação consistente e robusta de seu produto, e enviar um dossiê
completo de qualidade que inclua uma completa caracterização do produto. O exercício de
comparabilidade entre o PBS e o PBR na parte da qualidade representa um elemento adicional ao
dossiê completo de qualidade 'tradicional'. A redução das exigências dos dados é, portanto,
possível apenas para as partes não-clínicas e/ou clínicas do programa de desenvolvimento. A
forma de dosagem e a via de administração do PBS devem ser as mesmas que as do PBR.
Os estudos devem ser de natureza comparativa, empregando estratégias analíticas (métodos) que
sejam sensíveis à detecção de diferenças potenciais entre o PBS e o PBR. Os estudos clínicos
8. Página 8
principais devem utilizar a formulação final derivada do material do processo final do PBS. Caso
contrário, serão necessárias evidências adicionais de comparabilidade para demonstrar que o PBS
a ser comercializado é comparável àquele utilizado nos estudos clínicos principais.
Se a similaridade entre o PBS e o PBR for demonstrada de maneira convincente, o PBS pode ser
aprovado para uso em outras indicaçòes clínicas do PBR que não foram diretamente testadas em
estudos clínicos se a justificativa científica apropriada para tal extrapolação for fornecida pelo
fabricante (vide seção 10.7). Diferenças significativas entre o PBS e o PBR de escolha detectadas
durante o exercício de comparabilidade seriam uma indicação de os produtos não são similares, e
dados não-clínicos e clínicos mais extensos podem ser exigidos para sustentar a solicitação de
licenciamento.
Exercício de comparabilidade
O exercício de comparabilidade para um PBS é desenvolvido para demonstrar que o PBS possui
alta similaridade quanto aos atributos de qualidade quando comparado ao PBR. No entanto,
também inclui os estudos não-clínicos e clínicos para fornecer um conjunto integrado de dados
comparativos. Os dados de comparabilidade ao nível da qualidade podem ser considerados como
um conjunto adicional de dados além daqueles que são geralmente solicitados para o
desenvolvimento de um produto original como um produto novo e independente. Esta é a base
para redução das exigências de dados não-clínicos e clínicos.
Embora as comparações de qualidade sejam realizadas em vários pontos ao longo da
aplicação/dossiê de qualidade, uma distinção deve ser feita entre as exigências normais de dados
de qualidade e aqueles apresentados como parte dos exercícios de comparabilidade. Pode ser útil
para apresentá-las como uma seção separada no módulo de qualidade.
6 Princípios importantes para o licenciamento de PBSs
a. O desenvolvimento de um PBS envolve etapas do(s) exercício(s) de comparabilidade,
começando com a comparação das características de qualidade do PBS e do PBR. A
demonstração de similaridade de um PBS a um PBR em termos de qualidade é um pré-
requisito para a redução do conjunto de dados não-clínicos e clínicos exigidos para o
licenciamento. Após cada etapa do exercício de comparabilidade, a decisão em proceder
com o desenvolvimento do PBS deve ser avaliada.
b. A base para o licenciamento de um produto como um PBS depende de sua similaridade
demonstrada referente ao PBR adequado com relação à qualidade, aos parâmetros não-
clínicos e clínicos. A decisão por licenciar um produto como um PBS deve ser baseada na
avaliação de todo o pacote de dados para cada um destes parâmetros.
c. Se forem encontradas diferenças relevantes na qualidade, estudos não-clínicos ou clínicos,
o produto provavelmente não vai ser qualificado como um PBS e será provavelmente
necessário um conjunto maior de dados não-clínicos e clínicos para sustentar seu pedido
de licenciamento. Tais produtos não devem se qualificar como um PBS conforme definido
nestas diretrizes.
9. Página 9
d. Se os exercícios e/ou estudos de comparabilidade com o PBR não forem realizados ao
longo do processo de desenvolvimento conforme delineado por este documento guia, o
produto final não deve ser designado como PBS.
e. PBSs não são "medicamentos genéricos" e muitas características associadas ao processo de
autorização geralmente não se aplicam.
f. PBSs, como outros produtos bioterápicos, requerem supervisão regulatória efetiva para o
gerenciamento de seus potenciais riscos e a fim de maximizar seus benefícios.
7 Produto bioterápico de referência
Informações completas sobre o PBR fornece a base para o estabelecimento dos perfis de
segurança, qualidade e eficácia ao qual o PBS é comparado. O PBR também fornece a base para a
seleção da dose e via de administração, e é utilizado em estudos de comparação exigidos para
sustentar a solicitação de licenciamento. A demonstração de um nível aceitável de similaridade
entre o PBS e o PBR apresenta as justificativas para a utilização de um conjunto de dados
reduzidos não-clínicos e clínicos para sustentar o pedido de autorização de comercialização do
PBS. Consequentemente, o PBR é fundamental para o licenciamento de um PBS.
Para sustentar o licenciamento do PBS, a similaridade do PBS ao PBR deve ser demonstrada
através de comparações frente à frente com o PBR. O mesmo PBR deve ser utilizado ao longo de
todos os exercícios de comparabilidade.
A escolha por um PBR é de crucial importância para a avaliação do PBS. A justificativa para a
escolha do PBR deve ser fornecida pelo fabricante do PBS quando da submissão à ARN.
Tradicionalmente, as ARNs têm solicitado o uso de um produto de referência licenciado
nacionalmente para o licenciamento de medicamentos genéricos. Esta prática pode não ser
factível para países que carecem de PBRs licenciados nacionalmente. As ARNs podem precisar
considerar o estabelecimento de critérios adicionais para guiar a aceitabilidade de usar um PBR
licenciado ou fundamentado em outros países. O uso de produtos de referência com eficácia e
segurança comprovadas em uma dada população será um dos fatores a se considerar. Outro
parâmetro pode ser a experiência de comercialização em adição à duração e uso comercial.
Considerações para a escolha do produto bioterápico de referência
Uma vez que a escolha de um PBR é essencial para o desenvolvimento de um PBS, os seguintes
devem ser
considerados.
• O RBP deve ter sido comercializado por um período adequado e ter um volume de uso
comercial de tal forma que a demonstração da similaridade a ele traz à tona um conjunto
substancial de dados aceitáveis em relação à segurança e eficácia.
• O fabricante precisa demonstrar que o PBR escolhido é adequado para sustentar a
aplicação para autorização de comercialização do PBS.
• O PBR deve ser licenciado com base em dados completos de qualidade, segurança e
eficácia. Portanto, um PBS não deve ser considerado como uma opção ao PBR.
10. Página 10
• O mesmo PBR deve ser utilizado ao longo do desenvolvimento do PBS (ou seja, para o
estudos comparativos de qualidade, não-clínicos e clínicos).
• O princípio ativo do PBR e do PBS deve se demonstrar similar.
• A forma de dosagem e a via de administração do PBS devem ser as mesmas que as do
PBR.
• Os seguintes fatores devem ser considerados na escolha de um PBR que seja
comercializado em outra jurisdição.
o O PBR deve ser licenciado e amplamente comercializado em outra jurisdição que
tenha estruturas e princípios regulatórios bem estabelecidos, bem como
experiência considerável da avaliação de produtos bioterápicos, e atividades de
vigilância pós-comercialização.
o O aceite de um PBR para avaliação de um PBS em um país não implica em
aprovação de uso de um PBR por uma ARN daquele país.
8 Qualidade
A comparação da qualidade mostrando similaridade molecular entre o PBS e o PBR é
indispensável para fornecer justificativas para a previsão de que o perfil de segurança e eficácia
clínica do PBR deve também se aplicar ao PBS para que a extensão dos dados não-clínicos e
clínicos necessários ao PBS possa ser reduzida. De maneira ideal, o desenvolvimento de um PBS
envolve a caracterização completa de um número de lotes representativos do PBR e, em seguida,
a engenharia de um processo de fabricação que irá reproduzir um produto que é muito semelhante
ao PBR em todos os atributos de qualidade clinicamente relevantes do produto, ou seja, os
atributos do produto que podem impactar no desempenho clínico. Um PBS é geralmente derivado
de um banco central de células separado e independente utilizando processos de fabricação e
controle independentes. Estas devem ser selecionadas e desenvolvidas para atender aos critérios
de comparabilidade necessários. Um dossiê completo de qualidade tanto para os princípios ativos
quanto para os medicamentos é sempre necessário, o que atende aos padrões conforme exigidos
pelas ARNs para os produtos originais.
O amplo conhecimento sobre as relações entre as propriedades bioquímicas, físico-químicas e
biológicas do produto e seus resultados clínicos facilitarão o desenvolvimento de um PBS.
Devido à natureza heterogênea das proteínas (especialmente aqueles com extensas modificações
pós-translacionais, como as glicoproteínas), as limitações de algumas técnicas analíticas, bem
como a natureza geralmente imprevisível das consequências clínicas de pequenas diferenças nas
propriedades estruturais/físico-químicas das proteínas, a avaliação de comparabilidade terá de ser
realizada de forma independente para cada produto. Por exemplo, a oxidação de determinados
resíduos de metionina em uma proteína pode não ter nenhum impacto na atividade clínica,
enquanto em outra proteína pode reduzir significativamente a atividade biológica intrínseca da
proteína, ou pode aumentar sua imunogenicidade. Assim, diferentes níveis de oxidação da Met no
PBR e no PBS pode precisar ser avaliado e, se presente, sua relevância clínica deve ser avaliada e
discutida.
11. Página 11
Para avaliar a comparabilidade, o fabricante deve realizar uma completa caracterização físico-
química e biológica do PBS frente à frente com o PBR. Todos os aspectos da qualidade do produto
e da heterogeneidade devem ser avaliados (vide caracterização abaixo).
Um alto grau de semelhança entre o PBS e o PBR é a base para redução das exigências de dados
não-clínicos e clínicos para o licenciamento. No entanto, algumas diferenças são passíveis de
serem encontradas, por exemplo, devido às diferenças de impurezas ou excipientes. Essas
diferenças devem ser avaliadas pelo seu potencial impacto sobre a segurança e eficácia clínica do
PBS e uma justificativa, por exemplo, os próprios resultados do estudo ou dados da literatura, deve
ser fornecida para permitir tais diferenças. Diferenças de relevância clínica desconhecida,
particularmente em termos de segurança, podem ter de ser abordadas em estudos adicionais pré ou
pós-comercialização. Diferenças nos atributos de qualidade que se sabe terem potencial impacto
sobre a atividade clínica influenciará o julgamento da consideração quanto à nomear tal produto
como 'PBS'. Por exemplo, se forem constatadas diferenças nos padrões de glicosilação que
alteraram a biodistribuição do produto e, assim, alteram o esquema de dosagem, então este produto
não pode ser considerado um PBS. Outras diferenças entre o PBS e o PBR podem ser aceitáveis, e
não desencadeariam a necessidade de avaliações não-clínicas e/ou clínicas adicionais. Por
exemplo, uma proteína terapêutica que tem baixos níveis de agregados proteicos que, na maioria
dos casos, se preveria ter um melhor perfil de segurança do que o PBR e não precisaria de
avaliação clínica adicional. Na mesma linha, se a heterogeneidade nos aminoácidos terminais do
PBR é conhecida e suficientemente documentada, sem afetar a bioatividade, distribuição ou
imunogenicidade do PBR ou dos produtos similares em sua classe, então não pode haver nenhuma
necessidade para mais estudos clínicos de segurança ou eficácia com base nessa heterogeneidade
do PBR e do PBS.
Devido à indisponibilidade do princípio ativo para o PBR, o fabricante do PBS utilizará geralmente
o medicamento comercial para o exercício de compatibilidade. O medicamento comercial irá, por
definição, estar na forma final de dosagem contendo o(s) princípio(s) ativo(s) formulado(s) com
excipientes. Deve-se verificar que estes não interferem nos métodos analíticos e consequentemente
impactam nos resultados dos testes. Se o princípio ativo do PBR precisar ser purificado a partir de
um medicamento formulado de referência, a fim de ser adequado para a caracterização, estudos
devem ser realizados para demonstrar que a heterogeneidade do produto e atributos relevantes da
molécula ativa não são afetados pelo processo de isolamento. A abordagem empregada para isolar
e comparar o PBS ao PBR deve ser justificada e demonstrada, com dados, para ser adequada para o
fim a que se destina. Quando possível, o produto deve ser testado com e sem manipulação.
8.1 Processo de fabricação
A fabricação do PBS deve ser baseada em um processo de produção desenhado de maneira
abrangente, levando todas as diretrizes relevantes em consideração. O fabricante precisa
demonstrar a consistência e robustez do processo de fabricação implementando as Boas Práticas de
Fabricação5, procedimentos modernos de controle e garantia de qualidade, controles durante o
processo e validação de processo. O processo de fabricação deve atender aos mesmos padrões
conforme exigidos pela ARN para os produtos originais. O processo de fabricação deve ser
otimizado para minimizar as diferenças entre o PBS e o PBR, a fim de (a) maximizar a capacidade
de reduzir as exigências dos testes clínicos para o PBS com base no histórico clínico do PBR, e (b)
minimizar qualquer impacto previsível sobre a segurança e eficácia clínica do produto. Algumas
diferenças entre o PBS e o PBR são esperadas e podem ser aceitáveis, contanto que sejam
fornecida justificativa adequada com relação à falta de impacto sobre o desempenho clínico.
12. Página 12
Entende-se que um fabricante desenvolvendo um PBS não tem acesso a detalhes confidenciais do
processo de fabricação do PBR, de tal forma que o processo será diferente do processo licenciado
para o PBR (a menos que haja um acordo contratual com o fabricante do PBR). O processo de
fabricação para o PBS deve empregar ciência e tecnologia de ponta para alcançar um PBS de alta
qualidade que seja o mais semelhante possível ao PBR. Isto envolverá a extensa avaliação do PBR
antes do desenvolvimento do processo de fabricação para o PBS. O fabricante do PBS deve reunir
todos os conhecimentos disponíveis sobre o PBR acerca do tipo de célula hospedeira, da
formulação e do sistema de fechamento o recipiente utilizado para a comercialização do PBR. Se
aplicável, o fabricante do PBS deve então determinar o potencial impacto da alteração de um
desses elementos sobre a qualidade, segurança e eficácia do produto, baseado nas evidências
disponíveis como informação pública, experiência com o uso anterior do PBR. O fabricante do
PBS é encorajado a aplicar tais conhecimentos para desenvolver o processo de fabricação. A
justificativa para aceitar essas diferenças precisa ser justificada com base na ciência e experiência
clínica, seja com o PBS, seja com o PBR.
Como regra geral, o produto deve ser expresso e produzido no mesmo tipo de célula hospedeira
que o PBR (por exemplo, E.coli, células CHO etc.) a fim de minimizar o potencial para mudanças
importantes em atributos críticos de qualidade da proteína e evitar a introdução de certos tipos de
impurezas relacionadas ao processo (por exemplo, proteínas da célula hospedeira, endotoxinas,
mananas de levedura) que poderiam impactar sobre os resultados clínicos e a imunogenicidade. O
tipo de célula hospedeira para a fabricação do PBS deve ser substituído apenas se o fabricante
puder demonstrar convincentemente que a estrutura da molécula não é afetada ou que o perfil
clínico do produto não mudará. Por exemplo, a somatropina produzida em células de levedura
parecem ter características semelhantes à somatropina expressa por E. coli. Na maioria dos casos,
no entanto, o uso de um tipo de célula hospedeira diferente não será viável para glicoproteínas pois
os padrões de glicosilação variam significativamente entre os diferentes tipos de célula hospedeira.
Uma descrição completa e um pacote de dados deve ser fornecida de forma que delineie o processo
de fabricação, começando com o desenvolvimento de vetores de expressão e bancos de células,
cultura/fermentação de células, colheita, reações de purificação e modificação, de enchimento a
granel ou em recipientes finais e armazenamento. Os estudos de desenvolvimento conduzidos para
estabelecer e validar a forma farmacêutica, formulação e sistema de fechamento de recipiente
(incluindo a integridade para prevenir a contaminação microbiana) e instruções de uso também
devem ser documentados (vide diretrizes pertinentes como o ICH).
8.2 Caracterização
A ampla caracterização do PBR e do PBS deve ser feita utilizando técnicas analíticas primorosas
de bioquímica, biofísica e biológica. Para o(s) princípio(s) ativo(s) (ou seja, o produto desejado),
os detalhes devem ser apresentados na estrutura primária e de ordem superior, modificações pós-
translacionais (incluindo, mas não limitado a, glicoformas), atividade biológica, pureza,
impurezas, substâncias (variantes) relacionadas ao produto (ativo) e propriedades imunoquímicas,
se necessário.
Ao realizar um exercício de comparabilidade, estudos de caracterização frente à frente são
necessários para comparar o PBS e o PBR. A estrutura primária do PBS e do PBR deve ser
idêntica.
Se forem encontradas diferenças entre o PBS e o PBR, seu potencial impacto sobre a segurança e a
eficácia do PBS deve ser avaliado. Os limites pré-definidos precisam ser considerados com
antecedência. A avaliação dos resultados deve incluir a investigação das diferenças encontradas
entre o PBS e o PBR. Essa determinação será baseada no conhecimento da relação entre os
13. Página 13
atributos de qualidade dos produtos e atividade clínica do PBR e dos produtos relacionados, o
histórico clínico do PBR e as diferenças de lote para lote para lotes comerciais do PBR. Por
exemplo, atributos de qualidade como a composição e o perfil de glicosilação, a atividade biológica
que é conhecida por estar relacionada com a atividade clínica, e a atividade de ligação ao receptor
devem ser justificados.
O conhecimento das limitações de cada técnica analítica utilizada para caracterizar o produto (por
exemplo, limites de sensibilidade, poder de resolução) deve ser aplicado ao se fazer uma
determinação da similaridade. Um conjunto representativo de dados brutos deve ser fornecido para
todos os métodos analíticos complexos (por exemplo, reproduções de alta qualidade de géis,
cromatogramas, etc), além de tabelas resumindo todos os dados e mostrando os resultados de todas
as e análises de liberação e caracterização realizadas para PBS e PBR.
Os seguintes critérios devem ser considerados ao se realizar os exercícios de
comparabilidade:
8.2.1 Propriedades físico-químicas
A caracterização físico-química deve incluir a determinação da estrutura primária e ordens
superiores (secundária/terciária/quaternária), utilizando métodos analíticos adequados (por
exemplo, espectrometria de massas, RMN) e outras propriedades biofísicas. Há um grau inerente
de heterogeneidade estrutural das proteínas devido ao processo de biossíntese e, por conseguinte, o
PBR e o PBS podem conter uma mistura de formas pós-translacionais diferentes. Esforços devem
ser realizadas para investigar, identificar e quantificar essas formas.
8.2.2 Atividade biológica
A atividade biológica é a habilidade ou capacidade específica do produto em obter um efeito
biológico definido. Ela serve a múltiplos propósitos na avaliação da qualidade do produto e é
necessária para a caracterização e análise do lote. Idealmente, o ensaio biológico vai refletir o
mecanismo de ação conhecido da proteína, dessa forma, apresentando uma relação com a atividade
clínica. Um ensaio biológico é uma medida de qualidade da "função" do produto protéico e pode
ser usado para determinar se uma variante do produto tem o nível adequado de atividade (isto é,
uma substância relacionada ao produto) ou é inativo (e, portanto, definida como uma impureza). O
ensaio biológico também complementa as análises físico-químicas, confirmando a estrutura de
ordem maior correta da molécula. Assim, o uso de um ensaio(s) biológico(s) relevante(s) com
precisão e exatidão adequadas constitui(em) um meio importante de se confirmar que não existe
uma diferença funcional significativa entre o PBS e o PBR.
Para um produto com múltiplas atividades biológicas, os fabricantes devem realizar, como parte da
caracterização do produto, um conjunto de ensaios funcionais relevantes destinados a avaliar o
leque de atividades do produto. Por exemplo, algumas proteínas possuem múltiplos domínios
funcionais que expressam atividades enzimáticas e de ligação a receptores. Em tais situações, os
fabricantes devem avaliar e comparar todas as atividades funcionais relevantes do PBS e PBR
Potência é a medida quantitativa da atividade biológica. Um ensaio de potência, relevante e
validado, deve fazer parte da especificação princípio ativo e/ou medicamento. Os resultados do
teste de potência devem ser fornecidos e expressos em unidades de atividade. Sempre que possível
(por exemplo, em ensaios bioquímicos in vitro, tais como ensaios enzimáticos ou ensaios de
ligação a receptores), os resultados deveriam ser expressos em unidades de atividade específicas
(por exemplo, unidades/mg de proteína). Os ensaios devem ser calibrados contra um padrão
14. Página 14
internacional ou nacional de referência, ou reagente de referência, quando disponíveis e
adequados. A OMS fornece padrões internacionais e reagentes de referência, que servem como
fontes de referência da atividade biológica definida, expressa em uma unidade internacional ou
Unidades. Os padrões internacionais e reagentes de referência destinam-se a calibração de padrões
de referência nacional. (http://www.who.int/biologicals/reference_preparations/en/). Portanto, os
padrões internacionais ou nacionais e reagentes de referência devem ser usados para determinar a
potência e expressar os resultados em UI ou U. Eles não são destinados para uso como um PBR
durante os exercícios de comparabilidade.
Ensaios biológicos podem ser utilizados para outros fins que não a determinação de potência. Por
exemplo, um ensaio biológico relevante é essencial para determinar se os anticorpos que se
desenvolvem em resposta ao produto têm atividade neutralizante que impacta na atividade
biológica do produto e/ou homólogos endógenos, se presentes (ver seção 10.6).
8.2.3 Propriedades imunoquímicas
Quando as propriedades imunoquímicas fazem parte da caracterização (por exemplo, anticorpos ou
produtos baseados em anticorpos), o fabricante deverá confirmar se o PBS é comparável ao PBR
em termos de especificidade, afinidade, cinética de ligação e atividade funcional da fração Fc,
quando relevante.
8.2.4 Impurezas
Devido ao limitado acesso a todas as informações necessárias sobre o processo de fabricação, bem
como sobre o princípio ativo do produto de origem, reconhece-se que avaliar a similaridade dos
perfis de impureza entre PBS e PBR será difícil no geral. No entanto, impurezas relacionadas ao
processo a ao produto devem ser identificados e quantificados por tecnologia de ponta e
comparados entre o PBS e o PBR. Algumas diferenças podem ser esperadas, pois as proteínas são
produzidas por diferentes processos de fabricação. Se forem observadas diferenças significativas
nos perfis de impureza entre o PBS e o PBR, seus impactos potenciais sobre a eficácia e segurança,
incluindo a imunogenicidade, devem ser avaliados. É fundamental ter os ensaios adequados para
impurezas relacionadas ao processo, específicos para a linha celular utilizada na produção.
8.3 Especificações
Especificações são empregadas para verificar a qualidade do princípio ativo e/ou medicamento de
uma produção rotineira, e não para fazer sua caracterização completa. Como para qualquer produto
bioterápico, a especificações de um PBS devem ser descritas conforme definido nas diretrizes
estabelecidas e monografias, quando existirem. Note-se que monografias faramacopeicas
geralmente fornecem um conjunto mínimo de requisitos para um determinado produto e
parâmetros de teste adicionais podem ser necessários. As referências dos métodos analíticos
utilizados e os limites de aceitação para cada parâmetro testado do PBS devem ser fornecidos e
justificados. Todos os métodos analíticos referenciados nas especificações devem ser validados; a
validação correspondente deve ser documentada.
As especificações para um PBS não serão as mesmas para um PBR, pois os processos de
fabricação serão diferentes e os procedimentos analíticos e os laboratórios utilizados para os
ensaios também serão diferentes. No entanto, as especificações devem identificar e controlar
importantes atributos de qualidade do produto conhecidas para o PBR (por exemplo, a identidade
correta; pureza; potência; heterogeneidade molecular em termos de tamanho, carga, e
15. Página 15
hidrofobicidade se relevante; grau de sialilação; quantidade de cadeias polipeptídicas
individuais; glicosilação de um domínio funcional; nível de agregação; impurezas tais como
proteínas e DNA da célula hospedeira). A definição do conjunto de especificações deve ser
baseada na experiência do fabricante, com o PBS (por exemplo, histórico de fabricação,
capacidade de análise, perfil de segurança e eficácia do produto) e os resultados experimentais
obtidos ao testar e comparar o PBS e PBR. Uma quantidade de lotes suficiente do PBS deve ser
feita para definir as especificações. O fabricante deve demonstrar, sempre que possível, que os
limites fixados para uma determinada especificação não são significativamente maiores do que o
intervalo de variabilidade do PBR quando em prateleira, salvo se houver justificativa.
8.4 Técnicas analíticas
Embora o poder dos métodos analíticos para caracterização de proteínas tenha aumentado
drásticamente ao longo das últimas décadas, ainda existem obstáculos à completa caracterização de
produtos bioterápicos complexos. É necessária uma bateria de análises com técnicas de última
geração para determinar a estrutura, função, pureza e heterogeneidade dos produtos. Os métodos
empregados devem separar e analisar as diferentes variantes do produto e devem se basear em
diferentes propriedades químicas, físicas e biológicas das proteínas. Por exemplo, PAGE,
cromatografia de troca iônica, focalização isoelétrica e eletroforese capilar separam as proteínas de
acordo com sua carga, mas realizam tal separação em diferentes condições e baseados em
diferentes propriedades físico-químicas diferentes. Como resultado, um método pode detectar
variantes que outro método não detecta. A investigação comparativa tem como objetivo ser tão
abrangente quanto possível, a fim de minimizar a possibilidade de haver diferenças não detectadas
entre o PBR e o PBS, diferenças que podem afetar a atividade clínica. As limitações da análise de
cada técnica (por exemplo, limites de sensibilidade, poder de resolução), devem ser consideradas
ao se fazer uma determinação da similaridade entre PBS e PBR.
A aferição dos atributos de qualidade em estudos de caracterização (versus nas especificações) não
implica necessariamente no uso de ensaios validados, mas os ensaios devem ser cientificamente
sólidos e qualificados, ou seja, eles devem fornecer resultados que sejam significativos e
confiáveis. Os métodos utilizados para aferir os atributos de qualidade para a liberação dos lotes
devem ser validados de acordo com as diretrizes pertinentes, conforme cada caso. Uma descrição
completa das técnicas analíticas empregadas para a liberação e caracterização do produto deverá
ser fornecida no pedido de licença.
8.5 Estabilidade
Os estudos de estabilidade devem estar em conformidade com as orientações pertinentes, como
recomendado pela ARN. Estudos devem ser realizados para demonstrar quais métodos de liberação
e caracterização são indicadores de estabilidade para o produto. Geralmente, estudos de
estabilidade devem ser resumidos em um formato adequado, tal como uma tabela, e devem incluir
os resultados dos estudos de degradação acelerada e estudos em várias condições de estresse (por
exemplo, temperatura, luz, umidade, agitação mecânica). Estudos acelerados de estabilidade
constituem um elemento importante na determinação de similaridade entre o PBS e o PBR, pois
eles podem revelar propriedades ocultas de um produto que justificarão avaliações adicionais. Eles
também são importantes para a identificação das vias de degradação de um produto protéico. Os
resultados obtidos a partir de estudos acelerados de estabilidade podem indicar que controles
adicionais devam ser empregados no processo de fabricação e durante o transporte e
armazenamento do produto, a fim de garantir a integridade do produto. Estudos acelerados de
estabilidade frente à frente comparando PBS e PBR serão de valor para determinar a similaridade
dos produtos, mostrando perfis comparáveis de degradação. No entanto, atualmente, testes de
16. Página 16
estresse realizados de forma comparativa não fornecem um valor adicional. Um conjunto de dados
brutos representativos mostrando os perfis de degradação do produto deve ser fornecido no pedido
de licença. Os dados de estabilidade devem apoiar as conclusões relativas a condições de
armazenamento, transporte e prazo de validade / período de armazenamento para princípio ativo,
medicamento e intermediários do processo, que podem ser armazenados por significativos períodos
de tempo. Os estudos de estabilidade do princípio ativo devem ser realizados em recipientes e
condições que são representativos dos recipientes de armazenamento e condições reais. Os estudos
de estabilidade do medicamento devem ser realizados nos recipientes planejados para o
produto. Estudos de estabilidade em tempo real/temperatura real determinarão as condições
licensiadas de armazenamento e validade para o produto. Isto pode ou pode não ser a mesma para o
PBR.
9 Avaliação não-clínica
A seção não clínica das diretrizes trata da avaliação princípio ativo-toxicológica do PBS. A
determinação da segurança e eficácia de um PBS geralmente requer a geração de alguns dados
não-clínicos com o PBS.
9.1 Considerações gerais
A demonstração de um elevado grau de similaridade molecular entre o PBS e PBR deve reduzir
significativamente a necessidade de estudos não-clínicos uma vez que o PBR já terá uma história
clínica significativa. Os estudos não-clínicos devem ser conduzidos com a formulação final do
PBS destinado para uso clínico, salvo motivo justificado.
O desenho adequado do programa de um estudo não-clínico exige uma clara compreensão das
características do produto. Resultados dos estudos de caracterização físico-química e biológica
devem ser revistos do ponto de vista do potencial impacto sobre a eficácia e segurança. Ao
desenvolver um PBS algumas diretrizes já existentes podem ser relevantes e devem ser levadas em
consideração, com por exemplo, a ´Note for preclinical safety evaluation of biotechnology-
derived pharmaceuticals` (ICH S6)6.
PBSs muitas vezes exigem a aplicação de abordagens únicas para avaliar sua segurança em
estudos não-clínicos. Problemas na avaliação não-clínica dos PBSs contendo derivados de
biotecnologia de proteínas recombinantes como princípio ativos são frequentemente relacionados
com o fato de que estes produtos:
- Podem mostrar atividade farmacodinâmica espécie-específica, de tal forma que às vezes torna-se
difícil identificar uma espécie relevante para a avaliação farmacodinâmica e toxicológica e/ou;
- Geralmente provocarão, sendo “proteínas estranhas”, uma resposta imune humoral em estudos de
longo prazo com animais. Assim, os resultados dos estudos de dose repetida subcrônicos ou
crônicos podem ser difíceis de interpretar devido à formação de imunocomplexos com o princípio
ativo.
9.2 Considerações especiais
Avaliações não-clínicas de um novo bioterápico normalmente abrangem um amplo espectro de
estudos farmacodinâmicos, farmacocinéticos e toxicológicos6. A quantidade adicional de dados
não-clínicos necessários para estabelecer a segurança e a eficácia de um PBS é considerada
17. Página 17
altamente dependente do produto e a fatores relacionados à classe do princípio ativo. Fatores que
muitas vezes determinam a necessidade de estudos adicionais não-clínicos incluem, não estando
limitados a:
- Fatores relacionados à qualidade:
• Diferenças significativas no sistema de expressão celular em comparação com o PBR
• Diferenças significativas nos métodos de purificação utilizados
• A presença de uma mistura complexa produtos não muito bem caracterizados e/ou
impurezas relativas aos processos
- Fatores relacionados às propriedades princípio ativo-toxicológicas da
substância da droga:
• Mecanismo(s) de ação da droga são desconhecidos ou mal compreendidos
• O princípio ativo está associado a uma toxicidade significativa e/ou tem um índice
terapêutico estreito
• Limitada experiência clínica com a RBP
Dependendo desses fatores, o espectro de estudos necessários para estabelecer a segurança e a
eficácia do PBS pode variar consideravelmente, e deve ser definido caso a caso. Por exemplo, no
caso de um princípio ativo altamente complexo, difícil de caracterizar por técnicas analíticas e que
possui um índice terapêutico estreito, o desenvolvimento do programa de estudo não-clínico pode
abranger uma parte significativa do espectro de estudos descritos nas orientações pertinentes, tais
como ICH S66. Por outro lado, para os produtos que possuem um princípio ativo e um perfil de
impureza bem caracterizados por meios analíticos, um índice terapêutico amplo e uma extensa
experiência clínica disponível, o desenvolvimento do programa de estudo não-clínico será
provavelmente mais limitado. No entanto, um estudo frente à frente de toxicidade de dose repetida
normalmente deve constituir um requisito mínimo para a avaliação não-clínica do PBS. Os estudos
não-clínicos constituem uma parte do exercício de comparabilidade global. Portanto, os estudos
devem ser de natureza comparativa e projetados para detectar diferenças na resposta entre o PBS e
o PBR, e não apenas a resposta para o PBS sozinho. Qualquer desvio a esta abordagem deve ser
devidamente justificada.
Estudos in vitro:
Ensaios como estudos de ligação a receptores ou ensaios baseados em células (por exemplo, a
proliferação celular ou ensaios de citotoxicidade) normalmente devem ser realizados no intuito de
estabelecer a comparabilidade da atividade biológica/farmacodinâmica do PBS e o PBR. Esses
dados geralmente já estão disponíveis na parte de qualidade do dossiê dos ensaios biológicos (ver
capítulo 8.2.2). A referência a estes estudos pode ser feita na seção não-clínica do dossiê.
Estudos in vivo:
Os estudos em animais devem ser projetados para maximizar a informação obtida. Esses estudos
devem ser de natureza comparativa (veja acima), deve ser realizado em espécie(s) conhecidamente
18. Página 18
relevante(s) (ou seja, uma espécie em que o PBR tenha demonstrado possuir farmacodinâmica
e/ou atividade toxicológica) e empregam tecnologia de ponta. Sempre que o modelo permitir, o
acompanhamento de um número de parâmetros deve ser considerado, tais como:
- Atividade biológica/farmacodinâmica relevante para a aplicação clínica. Esses dados geralmente
já estão disponíveis na parte de qualidade do dossiê dos ensaios biológicos (ver capítulo 8.2.2) e a
referência a estes estudos pode ser feita na seção não-clínica do dossiê. Se possível, a atividade
biológica pode ser avaliada como parte do estudo não-clínico de toxicidade de dose repetida
(descrito abaixo). A avaliação In vivo da atividade biológica/farmacodinâmica pode ser
dispensável se testes in vitro estão disponíveis, os quais tenham sido validados para refletirem
fielmente a atividade farmacodinâmica clinicamente relevante do PBR.
- Toxicidade não-clínica, conforme determinado em pelo menos um estudo de toxicidade de dose
repetida em uma espécia relevante, incluindo medidas toxicocinéticas. Estas medidas devem
incluir a determinação e caracterização da resposta imunológica, incluindo títulos de anticorpos
anti-produto, a reatividade cruzada com proteínas homólogas endógenas e capacidade de
neutralização do produto. A duração dos estudos deve ser suficientemente longa para permitir a
detecção de potenciais diferenças de toxicidade e resposta imunológica humoral entre o PBS e o
PBR.
Além de ser uma parte do exercício de comparabilidade global, considera-se que o estudo
comparativo de toxicidade de dose repetida fornece uma garantia de que nenhuma toxicidade
„inesperada‟ irá ocorrer durante o uso clínico do PBS. Se realizado com a formulação final prevista
para o uso clínico, o estudo de toxicidade de dose repetida permitirá, em princípio, detectar a
toxicidade associada com o princípio ativo e com as impurezas relacionadas ao produto e ao
processo.
Embora o valor preditivo de modelos animais para a imunogenicidade em humanos seja
considerado baixo, medições de anticorpos, se aplicáveis, devem ser incluídas no estudo de
toxicidade de dose repetida para auxiliar na interpretação dos dados de toxicocinética e para ajudar
a avaliar, como parte do exercício de comparabilidade global, se existem diferenças importantes na
estrutura ou no perfil de impurezas imunogênicas entre o PBS e o PBR (a resposta imunológica
pode ser sensível às diferenças não detectadas pelos procedimentos do laboratório analítico).
Dependendo da via de administração, a tolerância local pode exigir uma avaliação. Se possível,
esta avaliação deve ser feita como parte do estudo de toxicidade de dose repetida descrito.
Com base na demonstração de similaridade entre o PBS e o PBR pelo exercício de
comparabildiade adicional realizado como parte da avaliação da qualidade, outros estudos
toxicológicos de rotina, tais como segurança farmacológica, toxicologia reprodutiva, estudos de
genotoxicidade e de carcinogenicidade, geralmente não são exigidos para ensaios não-clínicos de
um PBS, a menos que sejam indicados como necessários pelos resultados do estudo de toxicidade
de dose repetida ou pelo estudo de tolerância local e/ou por outras propriedades toxicológicas
conhecidas do PBR (por exemplo, efeitos adversos conhecidos do PBR na função reprodutiva).
10 Avaliação clínica
Os dados clínicos principais/centrais devem ser gerados usando o produto derivado do processo de
produção final e, portanto, refletindo o produto para o qual está sendo solicitado a autorização para
comercialização. Qualquer desvio desta recomendação deve ser justificada e dados adicionais
19. Página 19
podem ser necessários, tais como a estudos farmacocinéticos comparativos confrontando os perfis
farmacocinéticos da formulação final contra as formulações anteriores do produto. O ICH Q5E
deve ser seguido para alterações no processo de fabricação7.
Os estudos clínicos devem ser concebidos para demonstrar segurança e eficácia comparáveis entre
PBS e o PBR e, portanto, precisam utilizar estratégias suficientemente sensíveis para detectar
diferenças relevantes entre os produtos, se presentes (ver abaixo).
O teste clínico comparativo é um processo gradual que deve começar com os estudos
farmacocinéticos e farmacodinâmicos seguido pelos ensaios clínicos principais. Se em qualquer
etapa diferenças relevantes entre o PBS e o PBR forem detectadas, os motivos precisam ser
explorados e justificados. Se isso não for possível, o novo produto pode não ser considerado um
PBS e uma solicitação de licenciamento completo (stand alone) deve ser considerada.
10.1 Estudos de farmacocinética
O perfil de farmacocinética é uma parte essencial da descrição básica de um medicamento e deve
sempre ser investigado. De uma forma geral, estudos de farmacocinética devem ser realizados para
as vias de administração que serão utilizadas e com doses dentro da faixa terapêutica recomendada
para o PBR.
Estudos de farmacocinética devem ser de natureza comparativa e devem ser projetados para
permitir a detecção de diferenças potenciais entre o PBS e o PBR escolhido. Isso geralmente é
alcançado da melhor forma através da realização de estudos de farmacocinética cruzados e de dose
única em uma população homogênea, utilizando uma dose em que a sensibilidade para detectar
diferenças é a mais ampla. Por exemplo, um medicamento com a absorção saturável (cinética de
saturação), a menor dose terapêutica seria a mais apropriada, considerando que o ensaio utilizado
pode medir os níveis da droga no plasma com suficiente exatidão e precisão. A fim de reduzir a
variabilidade não relacionada com as diferenças entre os produtos, estudos de farmacocinética pode
ser conduzido em voluntários saudáveis, se considerado ético e cientificamente justificado. Se o
princípio ativo investigado é conhecido por apresentar efeitos adversos e os efeitos farmacológicos
ou os riscos são considerados inaceitáveis para voluntários saudáveis, pode ser necessário realizar
estudos farmacocinéticos diretamente na população de pacientes proposta.
Em geral, os estudos farmacocinéticos de dose única serão suficientes. No entanto, em casos de
farmacocinética dose ou tempo-dependente, resultando em concentrações significativamente mais
elevadas no estado de equilíbrio do que o esperado a partir dos dados de dose única, uma potencial
diferença entre a fase de absorção do PBS e o PBR pode ser maior no estado de equilíbrio do que
após a administração em dose única. Nesses casos, pode ser conveniente que o fabricante realize
um estudo comparativo de múltiplas doses adicional para assegurar perfis farmacocinéticos
similiares também no estado de equilíbrio antes de iniciar o(s) estudos(s) clínico(s)
confirmatório(s). Em estudos farmacocinéticos no estado de equilíbrio, o esquema de
administração deveria preferivelmente utilizar a maior dosagem habitual recomendada do PBR.
A escolha de um estudo de dose única, estudo no estado de equilíbrio, ou determinações repetidas
de parâmetros farmacocinéticos, e a população do estudo deverá ser justificada pelo fabricante. O
desenho de estudo cruzado elimina a variabilidade inter-pacientes e, portanto, em relação ao estudo
com grupos paralelos, reduz o tamanho da amostra necessário para mostrar perfis farmacocinéticos
equivalentes entre o PBS e o PBR. As fases de tratamento devem ser separadas por uma fase de
wash-out adequada, para evitar os efeitos de carry-over. O desenho de estudo cruzado pode não ser
apropriado para medicamentos biológicos com uma meia-vida longa ou para as proteínas para as
20. Página 20
quais é provável que haja formação de anticorpos. Em desenhos de estudos com grupos paralelos,
cuidados devem ser tomados para evitar desequilíbrios relevantes nas variáveis de prognóstico
entre os grupos de tratamento. Desequilíbrios que podem afetar a farmacocinética do princípio
ativo (por exemplo, origem étnica, tabagismo, metabolizador extensivo/fraco).
A comparação farmacocinética do PBS com o PBR deve incluir não só a
absorção/biodisponibilidade, mas também as características de eliminação, isto é, depuração e/ou
meia-vida, uma vez que possam existir diferenças de taxa de eliminação entre o PBS e o PBR.
Critérios de aceitação para a demonstração de similaridade farmacocinética entre o PBS e o PBR
devem ser pré-definidos e devidamente justificados. Note-se que os critérios utilizados nos estudos
clínicos farmacocinéticos comparativos padrões (bioequivalência) foram desenvolvidos para
derivados químicos, administrados por via oral e podem não ser necessariamente aplicáveis aos
medicamentos biológicos. Devido à falta de critérios de aceitação estabelecidos para agentes
biológicos, o intervalo tradicional de 80-125% de equivalência é frequentemente utilizado. No
entanto, se os intervalos de confiança de 90% da relação das médias geométricas das populações
(teste/referência) para os principais parâmetros em análise (normalmente a taxa e a extensão da
absorção) não se enquadrarem nessa faixa tradicional, o PBS ainda pode ser considerado similiar
ao PBR, desde que haja evidências de similaridade suficientes provenientes das comparações não-
clínica, farmacodinâmica, de qualidade, eficácia e segurança.
Outros estudos farmacocinéticos, tais como estudos de interação (com possíveis medicamentos
concomitantes) ou estudos em populações especiais (crianças, idosos e pacientes com insuficiência
renal ou hepática) geralmente não são necessários para um PBS.
Historicamente, a avaliação farmacocinética de produtos peptídicos ou protéicos tem sido afetada
pelas limitações das metodologias utilizadas, limitando assim a utilidade de tais estudos. Uma
ênfase especial deve ser dada ao método analítico escolhido e sua capacidade de detectar e
acompanhar a evolução temporal da proteína (a molécula-mãe e/ou produtos de degradação) em
uma matriz biológica complexa, que contém muitas outras proteínas. O método deve ser
aperfeiçoado para ter especificidade e sensibilidade satisfatórias e um alcance de quantificação
com precisão e exatidão adequadas.
Em alguns casos, a presença de concentrações mensuráveis de proteínas endógenas pode afetar
substancialmente a medida do perfil temporal de concentração da proteína exógena
administrada. Nesses casos, o fabricante deverá descrever e justificar a abordagem para minimizar
a influência da proteína endógena sobre os resultados.
10.2 Estudos farmacodinâmicos
Embora ensaios clínicos comparativos sejam normalmente necessários para a demonstração da
eficácia e segurança similares entre PBS e PBR, pode ser aconselhável ao fabricante garantir
perfis farmacodinâmicos similares antes de proceder para os ensaios clínicos, particularmente se
uma diferença nos perfis farmacocinéticos de relevância clínica desconhecida foi detectada.
Em muitos casos, os parâmetros farmacodinâmicos são investigados no âmbito de estudos
combinados de farmacocinética/farmacodinâmica. Esses estudos podem fornecer informações
úteis sobre a relação entre dose/exposição e efeito, principalmente se realizados com doses
diferentes. Nos estudos comparativos de farmacodinâmica, os efeitos farmacodinâmicos devem
21. Página 21
ser investigados em uma população adequada utilizando uma dose/doses na parte próxima ao
pico da curva dose-resposta, a fim de melhor detectar as potenciais diferenças entre o PBS e o
PBR. Marcadores farmacodinâmicos devem ser selecionados com base em sua relevância clínica.
10.3 Estudos confirmatórios de farmacocinética/farmacodinâmica
Normalmente, são necessários ensaios clínicos para demonstrar a eficácia similar entre o PBS e o
PBR. Em certos casos, no entanto, estudos comparativos de farmacocinética/farmacodinâmica
podem ser apropriados, desde que: 1) as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas do
PBR estejam bem caracterizadas, 2) pelo menos um marcador farmacodinâmico seja um
marcador ligado a eficácia (por exemplo, um marcador substituto aceitável para a eficácia), e 3) a
relação entre dose/exposição, o(s) marcador(es) farmacodinâmico(s) relevante(s) e a
resposta/eficácia do PBR estejam estabelecidos. Estudos de manutenção do estado euglicêmico
seriam um exemplo de estudos confirmatórios de farmacocinética/farmacodinâmica aceitáveis
para a comparação da eficácia de duas insulinas. Além disso, a contagem absoluta de neutrófilos
e a contagem de células CD34 + são os marcadores farmacodinâmicos relevantes para a
atividade do fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF) e podem ser utilizados em
estudos de farmacocinética/farmacodinâmica em voluntários saudáveis para demonstrar a
eficácia similar dos dois produtos medicinais contendo G-CSF.
A população de estudo e a dose devem representar um sistema de teste que é conhecido por ser
sensível para detectar potenciais diferenças entre o PBS e o PBR. Por exemplo, no caso da
insulina, a população de estudo deve ser composta de voluntários saudáveis não obesos ou de
pacientes com diabetes tipo 1, ao invés de pacientes obesos resistentes à insulina com diabetes
tipo 2. Caso contrário, seria necessário investigar um amplo intervalo de dose relevante para
demonstrar que o sistema de teste é discriminatório. Além disso, os intervalos de aceitação para a
demonstração da similaridade na confirmação de parâmetros farmacocinéticos e
farmacodinâmicos devem ser pré-definidos e devidamente justificados. Se adequadamente
concebidos e realizados, estes estudos farmacinéticos/farmacodinâmicos são frequentemente
mais sensíveis para detectar potenciais diferenças na eficácia do que os ensaios com desfechos
clínicos.
10.4 Estudos de eficácia
Estudos de determinação de dose não são necessários para um PBS. A demonstração de potência
comparável e perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos fornecem a base para a utilização da
posologia do PBR nos ensaios clínicos confirmatórios.
A eficácia similar entre o PBS e o PBR escolhido geralmente tem que ser demonstrada em
ensaio(s) clínico(s) devidamente controlado(s), randomizado(s) e com poder estátistico
adequado. Os princípios desses ensaios foram estabelecidos nos guias relevantes do ICH8,9. Os
estudos clínicos devem ser preferencialmente do tipo duplo-cego, ou, no mínimo, observador-
cego. Na ausência de qualquer fator cego, uma justificativa cuidadosa será necessária para provar
que os resultados do estudo estão livres de viés significativo.
As potenciais diferenças entre o PBS e o PBR devem ser investigadas em um modelo clínico
sensível e preferencialmente bem estabelecido. Por exemplo, no caso do hormônio do
crescimento (GH), as crianças sem tratamento prévio com deficiência de GH geralmente
representam a população de estudo mais adequada, ao contrário das crianças com baixa estatura
sem deficiência de GH, que geralmente são menos sensíveis aos efeitos do GH. Embora os
pacientes adultos com deficiência de GH também possam ser considerados uma população
“sensível”, o desfecho adotado para medir os efeitos do tratamento com GH (composição
22. Página 22
corporal, por exemplo) é menos sensível do que o utilizado em crianças (ou seja, o crescimento
longitudinal), fazendo com que seja mais difícil definir uma equivalência ou um limite de não
inferioridade.
Em princípio, os desenhos de equivalência (que requerem limites inferior e superior de
comparabilidade) são claramente os preferidos para a comparação de eficácia e segurança do
PBS com o PBR. Os desenhos de não-inferioridade (que requerem apenas um limite) podem ser
considerados, se devidamente justificados. Embora ambos desenhos possam ser utilizados, suas
vantagens e desvantagens devem ser bem compreendidas. Os desenhos devem ser escolhidos em
relação as possíveis vantagens e desvantagens de cada um (ver seção "Vantagens e desvantagens
dos desenhos de equivalência/não-inferioridade para PBSs"). Para considerações estatísticas, ver
a seção "Considerações estatísticas para o desenho e a análise de ensaios de equivalência/não-
inferioridade para PBSs" abaixo.
Os limites de equivalência/não-inferioridade têm de ser pré-especificados e justificados com base
na relevância clínica, ou seja, o limite selecionado deve representar a maior diferença na eficácia
que não teria importância na prática clínica. As diferenças de tratamento dentro deste limite
seriam então, por definição, aceitáveis porque não teriam relevância clínica.
Apresentar eficácia similar significa poder alcançar efeitos similares de tratamento quando se
utiliza(m) a(s) mesma(s) dose(s); no(s) ensaio(s) comparativo frente à frente, a(s) mesma(s)
dose(s) deve(m) ser utilizados tanto para o PBS como para o PBR. Nos casos em que o
medicamento é titulado de acordo com a resposta ao tratamento (por exemplo, epoetina, insulina)
ao invés de ser dada uma dose fixa (por exemplo, somatropina em crianças com deficiência de
GH), a equivalência/não-inferioridade deve ser demonstrada não apenas em relação à resposta ao
tratamento, mas também em relação à dose. Isto é melhor alcançado através da definição de
desfechos co-primários, que incluem também a dose.
Em geral, os testes de equivalência são claramente preferíveis para garantir que o PBS não é
clinicamente mais ou menos eficaz do que o PBR, quando utilizado na(s) mesma(s) dose(s). Para
os medicamentos com uma larga margem de segurança, ensaios de não inferioridade também
podem ser aceitáveis. Convém, no entanto, considerar que a eficácia não-inferior, por definição,
não exclui a possibilidade de eficácia superior do PBS em comparação com o PBR que, se
clinicamente relevante, estaria em contradição com o princípio da similaridade.
Portanto, antes de iniciar o ensaio clínico confirmatório, todos os dados comparativos gerados
entre o PBS e o PBR até este momento devem ser cuidadosamente revistos e analisados para se
verificar a similaridade entre o PBS e o PBR. O ensaio confirmatório marca a última etapa do
exercíco de comparabilidade e a demonstração prévia de similaridade das características físico-
químicas, da potência e dos perfis farmacocinéticos/farmacodinâmicos faz com que seja
altamente improvável o PBS apresentar uma eficácia superior em comparação com o PBR. No
entanto, em um raro caso em que, após a conclusão do estudo, os resultados indiquem que de
fato há uma eficácia estatisticamente superior, deve ser excluído que essa superioridade é
clinicamente significativa e que possa estar associada a um aumento de eventos adversos, se o
PBS for prescrito na mesma dose que o PBR. No caso de um ensaio de equivalência, diferenças
clinicamente significativas, incluindo eficácia superior, entre o PBS e o PBR, são excluídas se o
intervalo de confiança de 95% da diferença de tratamento estiver totalmente contido dentro dos
limites de comparabilidade pré-especificados (superior e inferior). No caso de um ensaio de não
inferioridade, uma justificativa post-hoc de que a eficácia superior, se observada, não é
clinicamente significativa pode ser mais difícil de se obter.
23. Página 23
Seja qual for o desenho pré-definido do estudo, os resultados reais obtidos a partir do(s) ensaio(s)
clínico(s) determinarão se o PBS e o PBR podem ser considerados clinicamente similares. Se
diferenças clinicamente relevantes forem encontradas, o novo produto não deve ser considerado
similar ao PBR e deve ser desenvolvido como um produto independente.
Considerando que existem vários exemplos para o licenciamento de PBSs com base em ensaios
de equivalência (por exemplo, GH humano recombinante, epoetina e G-CSF na UE), a
experiência com ensaios de não-inferioridade para este próposito é limitada e, principalmente,
baseada em considerações teóricas. Uma vantagem adicional da demonstração de eficácia
equivalente (em vez de eficácia não-inferior) é que esta proporcionaria uma forte justificativa
para a possibilidade de extrapolação dos dados de eficácia para outras indicações do PBR,
especialmente se estes incluírem doses diferentes daquela(s) testada(s) no ensaio clínico (ver
seção 10.7).
Vantagens e desvantagens dos desenhos de equivalência/não-inferioridade
para PBSs
Um ensaio de equivalência é desenhado para confirmar a ausência de uma diferença clinicamente
significante entre o PBS e o PBR. Este é o desenho mais adequado para a confirmação de que o
PBS é equivalente ao PBR que está em consonância com o princípio de similaridade, uma vez
que um ensaio de não inferioridade não exclui a possibilidade de que o PBS seja estatisticamente
e clinicamente superior ao PBR, o que contradiz o princípio da similaridade. A tabela a seguir
destaca as vantagens e desvantagens de cada desenho.
24. Página 24
Desenho Vantagens Desvantagens
Equivalência A demonstração da equivalência Um ensaio de equivalência tende a
fornece uma forte justificativa para a precisar de um tamanho de amostra
possibilidade de extrapolação da maior para atingir o mesmo poder de
eficácia para outras indicações do estudo de um ensaio de não-inferioridade
PBR
Uma constatação de superioridade
A experiência atual para o levaria ao fracasso do ensaio de
licenciamento de PBSs é baseada em equivalência. Não haveria opção de
estudos de equivalência mostrar que a superioridade observada
não é clinicamente relevante. No entanto,
uma aplicação independente ainda pode
ser uma opção sujeita à exigência de
estudos adicionais
Não- Um esnsaio de não-inferioridade Uma justificativa post-hoc de que a
inferioridade requer um tamanho de amostra menor constatação de eficácia estatisticamente
para atingir o mesmo poder de estudo superior não é clinicamente relevante é
que um ensaio de equivalência. difícil de se obter. Se a superioridade
observada é considerada clinicamente
A constatação da superioridade do relevante, então o PBS não seria
PBS comparado ao PBR não levaria considerado similar ao PBR e deveria ser
ao fracasso de um ensaio de não- desenvolvido como um produto
inferioridade, desde que possa ser independente.
demonstrado que a superioridade
observada não é clinicamente A demonstração de que a eficácia
relevante. superior do PBS não está associada a um
aumento de eventos adversos, se o PBS é
prescrito na mesma dose que o PBR,
seria necessária em todos os casos.
A demonstração de não-inferioridade
não fornece uma justificativa forte para
a possibilidade de extrapolação para
outras indicações do PBR.
Não existe atualmente qualquer
experiência com o licenciamento de
PBSs com base em ensaios de não
inferioridade.
25.
26. Página 30
Considerações estatísticas para o desenho e análise dos ensaios de
equivalência/não-inferioridade para PBSs
Como indicado acima, estudos de equivalência ou não-inferioridade podem ser aceitáveis para a
comparação de eficácia e segurança do PBS com o PBR. A escolha do desenho do ensaio
clínico vai depender do produto em questão, sua intenção de uso, prevalência da doença e da
população alvo. O desenho específico selecionado para um estudo em particular, deve estar
claramente indicado no protocolo do ensaio e justificado. As questões estatísticas envolvidas no
desenho, análise e interpretação dos ensaios de equivalência e não-inferioridade são complexas
e muitas vezes muito sutis. Esta seção é destinada a enfatizar a importância dos pontos que
precisam ser considerados na elaboração e análise dos ensaios de equivalência e não-
inferioridade e não fornece uma visão abrangente de todas as considerações estatísticas. Em
particular, é essencial ter uma boa compreensão dos intervalos de confiança estatística e sua
aplicação em ensaios de equivalência e não-inferioridade.
Independentemente do desenho do ensaio selecionado, um limite de comparabilidade deve ser
especificado durante o desenho do ensaio e claramente documentado no protocolo do estudo.
Para um ensaio de equivalência, tanto os limites de equivalência inferiores como os superiores
são necessários, enquanto apenas um limite é necessário para um ensaio de não-inferioridade. A
seleção de um limite deve ser cuidadosamente considerada e deve ser justificada tanto
estatisticamente como clinicamente. Evidências adequadas da dimensão do efeito do PBR
devem ser fornecidas para justificar o limite proposto. A magnitude e a variabilidade do
tamanho do efeito do PBR provenientes de ensaios prévios devem também ser levadas em
consideração na determinação do limite de comparabilidade, tanto em termos do desfecho
clínico escolhido como em termos da população a ser estudada. Deve ser razoavelmente
garantido que se uma diferença entre o PBR e o PBS existe, o estudo será capaz de mostrar esta
diferença (isto é referido como a “sensibilidade” do ensaio).
A análise estatística para ambos os desenhos de equivalência e de não-inferioridade é
geralmente baseada na utilização de intervalos de confiança bilaterais (normalmente ao nível de
95%) para a diferença entre os tratamentos. Para os ensaios de equivalência, a equivalência é
demonstrada quando todo o intervalo de confiança cai dentro dos limites inferior e superior de
equivalência. Avaliações de não-inferioridade são unilaterais e a inferência estatística é baseada
apenas no limite de confiança inferior ou superior, o que for apropriado para um dado estudo.
Por exemplo, se um limite inferior é definido, a não-inferioridade é demonstrada quando o
limite inferior do intervalo de confiança está acima do limite de não inferioridade. As análises
dos ensaios de não inferioridade também podem ser baseadas em um intervalo de confiança
unilateral ao nível de 97,5%.
Detalhes dos cálculos do tamanho da amostra devem ser fornecidos no protocolo do estudo. A
base de estimativas das quantidades utilizadas no cálculo do tamanho da amostra também deve
ser claramente explicada, e estas estimativas serão normalmente baseadas em resultados de
ensaios anteriores com o PBR ou publicados na literatura. Uma vez que as fórmulas para o
cálculo do tamanho da amostra são ligeiramente diferentes entre os ensaios de equivalência e de
não-inferioridade, e o ensaio de equivalência bilateral tende a precisar de um tamanho de
amostra maior do que um ensaio de não-inferioridade unilateral, os cálculos do tamanho da
amostra devem ser baseados em métodos especificamente desenhados para os ensaios de
equivalência ou não-inferioridade. Ao estimar o tamanho da amostra para os ensaios de
equivalência ou não-inferioridade, geralmente se assume que não há diferença entre o PBS e o
27. Página 31
PBR. Um estudo de equivalência pode ter baixo poder estatístico se a verdadeira diferença não é
zero. Da mesma forma, um ensaio de não-inferioridade poderia ter baixo poder estatístico se o
PBS é realmente menos eficaz do que o PBR. A determinação do tamanho adequado da amostra
é dependente de vários fatores, incluindo: o tipo de desfecho primário (por exemplo, binário,
quantitativos, tempo para o evento, etc), o limite de comparabilidade pré-definido, a
probabilidade de um erro do tipo I (falsa rejeição da hipótese nula) e a probabilidade de um erro
do tipo II (falha ao rejeitar a hipótese nula). Manter baixa a probabilidade de um erro do tipo II
irá aumentar a capacidade do estudo mostrar a equivalência ou a não-inferioridade do PBS em
relação ao PBR. As taxas esperadas de desistências e retiradas de pacientes também devem ser
consideradas na determinação do tamanho da amostra.
10.5 Segurança
Dados de segurança pré-licenciamento devem ser obtidos em um número suficiente de pacientes
para caracterizar o perfil de segurança do PBS. Dependendo do seu tamanho e duração, os
ensaios de eficácia podem ser suficientes ou podem precisar de uma extensão para fornecer um
banco de dados de segurança adequado. A comparação com o PBR deve incluir o tipo, a
freqüência e a gravidade dos eventos/reações adversas. Para os casos em que a eficácia similar é
demonstrada em estudos confirmatórios de farmacocinética/farmacodinâmica, e os dados de
segurança relevantes para a população-alvo não podem ser deduzidos desses estudos, os dados
de segurança na população-alvo ainda são necessários. Por exemplo, para duas insulinas
solúveis, o estudo de manutenção euglicêmica é considerado o método mais sensível para
detectar diferenças na eficácia. No entanto, a imunogenicidade e a tolerância local do PBS
administrado por via subcutânea não podem ser avaliadas nesse estudo e, portanto, devem ser
avaliadas na população-alvo.
Os dados de segurança devem ser preferencialmente comparativos. A comparação com um
grupo de controle externo é geralmente dificultada pelas diferenças na população de pacientes
investigados e pela terapira concomitante, pelo período de observação e/ou comunicação.
Espera-se que os dados de segurança obtidos a partir dos ensaios clínicos possam,
principalmente, detectar evento/reações adversas frequentes e de curto prazo. Esses dados
normalmente são suficientes para o pré-licenciamento, mas geralmente é necessário um
acompanhamento minucioso da segurança clínica do PBS na fase de pós-comercialização (ver
seção 11).
10.6 Imunogenicidade
A imunogenicidade dos produtos bioterápicos deve sempre ser investigada antes do
licenciamento. Mesmo que a eficácia e a segurança entre um PBS e um PBR tenham se
mostrado similares, a imunogenicidade pode ainda ser diferente.
A resposta imune contra um bioterápico é influenciada por muitos fatores, tais como a natureza
do princípio ativo, impurezas relacionadas ao produto e ao processo, excipientes e estabilidade
do produto, via de administração, regime de dose, e fatores relacionados ao paciente, à doença e
a terapia10.
As conseqüências da imunogenicidade indesejada podem variar consideravelmente, desde
clinicamente irrelevante até grave e potencialmente fatal. Embora os anticorpos neutralizantes
alterem diretamente os efeitos farmacodinâmicos de um produto (ou seja, por bloqueio direto do
28. Página 32
sítio ativo da proteína), anticorpos ligantes freqüentemente afetam a farmacocinética, e assim
também influenciam a farmacodinâmica. Portanto, um efeito alterado do produto devido a
formação de anticorpos anti-produto pode ser composto de efeitos farmacocinéticos,
farmacodinâmicos e de segurança.
A imunogenicidade de um bioterápico deve sempre ser investigada em humanos, pois os dados
em animais geralmente não são preditivos da resposta imune em humanos. A freqüência e o tipo
de anticorpos induzidos, bem como possíveis consequências clínicas da resposta imune devem
ser comparadas para o PBS e o PBR. A comparação com um grupo de controle externo não é
considerada adequada, pois esta geralmente é dificultada pelas diferenças na população de
pacientes investigados, período de observação, tempos de amostragem, ensaios empregados, e
interpretação dos resultados.
De uma maneira geral, a quantidade de dados de imunogenicidade obtidos a partir de ensaio(s)
de eficácia comparada (ou seja, ensaios que têm poder para o desfecho de eficácia primário)
permitirá a detecção de um aumento acentuado da imunogenicidade do PBS em relação ao
PBR, e será suficiente para o pré-licenciamento. Quando clinicamente significativo ou mesmo
grave, foi encontrado o desenvolvimento de anticorpos com o PBR ou com a classe de
substâncias, mas é muito raro de ser capturado no pré-licenciamento (por exemplo, reação
cruzada neutralizante de anticorpos anti-epoetina causando aplasia pura das células vermelhas),
um plano de gestão de riscos específicos (RMP) para o PBS pode ser necessário para avaliar
este risco específico pós-comercialização (ver seção 11). Em caso de demonstração de eficácia
similar em estudo(s) confirmatório de farmacocinética/farmacodinâmica, os dados de
imunogenicidade na população-alvo ainda são necessários (ver seção 10.5). Se o fabricante
pretende extrapolar os dados de eficácia e segurança para outras indicações aprovadas do PBR
(ver seção 10.7), cuidados devem ser tomados para garantir que a imunogenicidade seja
investigada na população de pacientes que apresentam maior risco de uma resposta imune e
eventos adversos imune-relacionados.
O fabricante terá de justificar a sua estratégia de testes de anticorpos, incluindo a seleção, a
avaliação e a caracterização dos ensaios; a identificação dos tempos de amostragem adequados,
incluindo a amostragem inicial, o volume de amostras e o processamento/armazenamento das
amostras; bem como a seleção de métodos estatísticos para análise dos dados. Ensaios de
anticorpos precisam ser validados para a sua finalidade. Um ensaio de triagem para
sensibilidade suficiente deve ser utilizado para detecção de anticorpos e um ensaio de
neutralização deve estar disponível para uma melhor caracterização dos anticorpos, se
presentes. A possível interferência do antígeno circulante no(s) ensaio(s) de anticorpos deverá
ser considerada. Os anticorpos detectados precisam ser mais bem caracterizados e suas
potenciais implicações clínicas relativas à segurança, eficácia e farmacocinética devem ser
avaliadas. Por exemplo, o isotipo dos anticorpos deve ser determinado caso ele possa ser
preditivo de segurança (por exemplo, o desenvolvimento de anticorpos IgE correlaciona-se com
o desenvolvimento de respostas alérgicas e anafiláticas). Se a incidência de anticorpos é maior
com o uso do PBS em comparação com a PBR, a razão para essa diferença precisa ser
investigada. Uma atenção especial deve ser dada à possibilidade de que a resposta imune afete
seriamente a proteína endógena e sua função biológica única.
O período de observação necessário para testes de imunogenicidade irá depender da duração
prevista do tratamento e do tempo esperado de desenvolvimento de anticorpos, e deve ser
justificado pelo fabricante. No caso da administração crônica, normalmente os dados de um ano
são adequados para avaliar a incidência de anticorpos e possíveis implicações clínicas antes do
29. Página 33
licenciamento. Trata-se, por exemplo, do caso de produtos contendo somatropina, onde o
desenvolvimento de anticorpos geralmente ocorre dentro dos primeiros 6-9 meses de
tratamento, mas os efeitos potenciais sobre o crescimento só serão vistos posteriormente. Em
alguns casos, curtos períodos de observação pré-licenciamento podem ser suficientes, por
exemplo, para insulinas, onde a maioria dos pacientes suscetíveis irá desenvolver anticorpos
dentro dos seis primeiros meses de tratamento e conseqüências clínicas, se houverem, serão
normalmente observadas dentro do mesmo tempo de desenvolvimento de anticorpos. Se forem
considerados clinicamente relevantes, o desenvolvimento de anticorpos, sua persistência ao
longo do tempo, potenciais mudanças no caráter da resposta de anticorpo e as possíveis
implicações clínicas deverão ser avaliados na pré e na pós-comercialização.
Como os dados de imunogenicidade pré-licenciamento são muitas vezes limitados, uma melhor
caracterização do perfil da imunogenicidade pode ser necessária na pós-comercialização,
especialmente, se eventos adversos graves raros relacionados ao anticorpo possam ocorrer e que
não sejam prováveis de detecção na fase de pré-comercialização.
10.7 Extrapolação dos dados de eficácia e segurança para outras indicações
clínicas
Se forem demonstradas eficácia e a segurança similares entre o PBS e o PBR para uma
indicação clínica em particular, a extrapolação desses dados para outras indicações do PBR (não
estudadas em estudos clínicos independentes com o PBS) pode ser possível se todas as
seguintes condições forem cumpridas:
• Um modelo de teste clínico sensível foi usado e é capaz de detectar potenciais diferenças
entre o PBS e o PBR;
• O mecanismo de ação clinicamente relevante e/ou o(s) receptor(es) envolvido(s) são os
mesmos; por exemplo, a ação do GH em diferentes condições de baixa estatura em crianças,
ação estimulante da eritropoiese de epoetinas em diferentes condições associadas com anemia
ou para fins de doação de sangue autólogo. Se o mecanismo de ação é diferente ou não é
conhecido, uma forte justificativa científica e dados adicionais (por exemplo, "impressões
digitais farmacodinâmicas", dados clínicos adicionais) serão necessários;
• A segurança e a imunogenicidade do PBS têm sido suficientemente caracterizadas e não
há questões de segurança única/adicional esperada para a(s) indicação(ões) extrapolada(s), para
as quais dados clínicos sobre o PBS não estão sendo fornecidos; por exemplo, dados de
imunogenicidade em pacientes imunodeprimidos não permitirão a extrapolação para uma
indicação em indivíduos saudáveis ou em pacientes com doenças auto-imunes, enquanto o
inverso seria válido;
• Se o ensaio de eficácia utilizou um desenho de estudo de não-inferioridade e demonstrou
segurança e eficácia aceitáveis do PBS em comparação com o PBR, o requerente deverá
fornecer argumentos convincentes de que este achado pode ser aplicado às indicações
extrapoladas; por exemplo, os resultados de um ensaio de não-inferioridade em uma indicação
onde uma baixa dose é utilizada dificilmente poderão ser extrapolados para uma indicação onde
uma dose mais elevada é utilizada, tanto do ponto de vista da eficácia como da segurança.
Se esses pré-requisitos para a extrapolação dos dados de eficácia e segurança do PBS para
outra(s) indicação(ões) do PBR não forem preenchidos, o fabricante terá de apresentar seus
30. Página 34
próprios dados clínicos para apoiar a(s) indicação(ões) desejada(s).
Se for pretendida uma extrapolação dos resultados de estudos clínicos para uma indicação para
uma ou mais indicações diferentes, uma discussão científica detalhada sobre o risco/benefício
dessa proposta deve ser fornecida com base nos critérios acima.
11 Farmacovigilância
Como para a maioria dos medicamentos biológicos, os dados de estudos clínicos anteriores à
autorização são geralmente muito limitados para identificar todos os potenciais efeitos
indesejados de um PBS. Particularmente, eventos adversos raros não são comumente encontrados
nas populações limitadas de estudos clínicos sendo testadas com PBS. Portanto, um
monitoramento criterioso adicional da segurança clínica desses produtos em todas as indicações
aprovadas e uma avaliação contínua do risco-benefício são necessários na fase pós-
comercialização.
O fabricante deve enviar uma especificação de segurança e um plano de farmacovigilância quando
da submissão da solicitação de autorização de comercialização. Os princípios do plano de
farmacovigilância podem ser encontrados em diretrizes relevantes como o ICH E2E11. A
especificação de segurança deve descrever questões de segurança importantes identificadas ou
potenciais para o PBR, a classe de substância e/ou qualquer outro que seja específico para o PBS.
O plano de farmacovigilância deve descrever as atividades e métodos planejados pós-
comercialização com base na especificação de segurança11. Em alguns casos, medidas de
minimização de riscos como material educativo para pacientes e/ou médicos podem potencializar
o uso seguro do PBS.
Qualquer monitoramento de segurança específico imposto ao PBR ou à classe de produto deve ser
incorporado ao plano de farmacovigilância para o PBS, a menos que uma justificativa convincente
possa ser fornecida para demonstrar que isto não é necessário. Além disso, riscos potenciais
adicionais identificados durante a análise dos dados obtidos com o PBS deve ser objeto de
controle adicional de segurança (por exemplo, imunogenicidade aumentada que poderá resultar de
uma diferença no perfil de glicosilação).
Os relatórios de segurança pós-comercialização devem incluir todas as informações sobre a
tolerabilidade do produto recebidas pelo detentor da autorização de comercialização. As
informações de segurança devem ser avaliadas de maneira científica e devem incluir a avaliação
da frequência e causalidade dos eventos adversos.
Os fabricantes devem garantir que, no momento da autorização de comercialização, eles têm em
vigor um sistema de farmacovigilância adequado, incluindo os serviços de uma pessoa qualificada
responsável pelo monitoramento da farmacovigilância e os meios necessários para a notificação
de reações adversas que ocorrem em qualquer um dos países onde o produto é comercializado.
Depois que a autorização de comercialização for fornecida, é responsabilidade da ARN monitorar
minuciosamente a aderência dos fabricantes às suas responsabilidades de comercialização, quando
apropriado, e particularmente às suas obrigações de farmacovigilância (conforme descrito
anteriormente).
Alem disso, como para qualquer bioterápico, é necessário um sistema adequado para garantir a
![ORGANIZAÇÃO MUNDIAL
DA SAÚDE
COMITÊ DE ESPECIALISTAS PARA A PADRONIZAÇÃO BIOLÓGICA
Genebra, 19 a 23 de outubro de 2009
DIRETRIZES NA AVALIAÇÃO DE
PRODUTOS BIOTERÁPICOS
SIMILARES (PBSs)
© Organização Mundial da Saúde 2009
Todos os direitos reservados. As publicações da Organização Mundial da Saúde podem ser adquiridas junto à WHO Press,
World Health Organization, 20 Avenue Appia, 1211 Genebra 27, Suíça (tel.: +41 22 791 3264; fax: +41 22 791 4857; e-mail:
bookorders@who.int). As solicitações para permissão de reprodução ou tradução das publicações da OMS – seja para
comercialização ou distribuição não comercial – devem ser encaminhas à WHO Press, no endereço acima (fax: +41 22 791 4806; e-
mail: permissions@who.int).
As designações empregadas e a apresentação do material nesta publicação não implicam a expressão de qualquer opinião por
parte da Organização Mundial de Saúde sobre o estado jurídico de qualquer país, território, cidade ou área ou de suas autoridades, nem
sobre a delimitação de suas fronteiras ou limites. As linhas pontilhadas nos mapas representam fronteiras aproximadas sobre as quais
pode ainda não existir acordo completo.
A menção de empresas específicas ou de produtos de certos fabricantes não implica que eles sejam aprovados ou recomendados pela
Organização Mundial de Saúde em preferência a outros de natureza similar que não sejam mencionados. À exceção de erros e
omissões, os nomes de produtos com propriedade são distinguidos por letras maiúsculas.
Todas as precauções razoáveis foram tomadas pela Organização Mundial de Saúde para verificar as informações contidas nesta
publicação. No entanto, o material publicado está sendo distribuído sem qualquer tipo de garantia, seja ela expressa ou implícita. A
responsabilidade pela interpretação e uso do material é do leitor. Em nenhum caso a Organização Mundial da Saúde será responsável por
danos decorrentes da sua utilização. Os autores nomeado [editores] são os únicos responsáveis pelas opiniões expressas nesta publicação.
Adotado pela 60a reunião do Comitê de Especialistas para a Padronização Biológica da OMS, de 19 a 23 de outubro
de 2009. Uma versão definitiva deste documento, que será diferente desta versão na questão editorial, mas não nos
detalhes científicos, será publicada na Série de Relatórios Técnicos da OMS.](https://image.slidesharecdn.com/oms-120224074730-phpapp02/85/oms-1-320.jpg)
