La evaluación de embriones mediante criterios morfológicos ha sido hasta ahora la única herramienta fiable de selección. Sin embargo, los avances en técnicas de biología molecular como la proteómica o la metabolómica nos permiten descubrir nuevos métodos que, acompañados de los criterios morfológicos, nos permitan escoger los embriones con mayor potencial de implantación. Con ello, no sólo conseguiremos aumentar las tasas de embarazo, sino que además evitaremos la necesidad de transferir más de un embrión y el posible riesgo de embarazo múltiple.

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LAS APARIENCIAS A VECES ENGAÑAN, LA VERDADERA BELLEZA
ESTÁ EN EL INTERIOR.
YOU CAN´T JUDGE A BOOK BY ITS COVER, TRUE BEAUTY IS WITHIN.
Olmedo Illueca, C.; Lozano Zamora, M.; Iñiguez Tornero, J. y Cuevas Sáiz, I.
Consorcio Hospital General Universitario de Valencia (Unidad de Reproducción Humana). Avda / Tres Cruces s/n Valencia
Correo electrónico: carla.olmedo@gmail.com
RESUMEN
La evaluación de embriones mediante criterios morfológicos ha sido hasta ahora la única herramienta fiable de selección. Sin
embargo, los avances en técnicas de biología molecular como la proteómica o la metabolómica nos permiten descubrir nuevos
métodos que, acompañados de los criterios morfológicos, nos permitan escoger los embriones con mayor potencial de
implantación. Con ello, no sólo conseguiremos aumentar las tasas de embarazo, sino que además evitaremos la necesidad de
transferir más de un embrión y el posible riesgo de embarazo múltiple.
Palabras clave: marcadores no-invasivos, Viabilidad embrionaria, proteómica, metabolómica.
SUMMARY
Embryo evaluation using morphological criteria has been the unique trustworthy method of embryo selection. However, new
advances in molecular biology techniques like metabolomics and proteomics can permit to choose the embryo with the best
implantation potential. Therefore, we will be able to increase pregnancy rates but furthermore avoid the need to trasnfer more
than one embryo and his multiple pregnancy risk.
Keywords: Non-invasive biomarkers, Embryo viability, proteomics, metabolomics
INTRODUCCIÓN estaba basada únicamente en criterios valor predictivo limitado para determinar
morfológicos. Estos parámetros, a pesar su viabilidad y posibilidad de dar
La reproducción asistida se ha de tener la ventaja de ser no invasivos, embarazo, por lo que se necesitan nuevas
convertido en la única esperanza para tienen el inconveniente de ser a veces herramientas que nos conduzcan a la
muchas parejas con problemas de inexactos y subjetivos. En los últimos transferencia embrionaria única (SET).
infertilidad. Sin embargo, esta técnica años, técnicas como la metabolómica y la
resulta ineficiente, ya que tan solo entre proteómica son capaces de aportar Una aproximación hacia el problema de
un 10-30% de todos los embriones que información clínica importante acerca de la evaluación de la viabilidad
se transfieren al útero materno los cambios que acontecen en el embrionaria sería la valoración del perfil
implantarán y acabarán en embarazo ambiente del embrión. Con la creación de metabólico del medio de cultivo
evolutivo (Lieberman et al., 2001). las ``ómicas´´ podremos identificar consumido por el embrión. Es lógico
nuevos marcadores de viabilidad pensar que el metabolismo de un
Muchos son los factores involucrados en embrionaria no invasivos. Sin embargo, embrión sano podría alterar el medio
la llegada a término del embarazo, pero a día de hoy, se hace necesario que le rodea de forma distinta que uno
sin duda el protagonista de esta historia acompañar estas nuevas herramientas menos sano y por lo tanto con menor
es el embrión. El embrión humano con criterios morfológicos para potencial implantatorio. El perfil
debido a su gran plasticidad es capaz de seleccionar un embrión. Pero en un futuro metabólico debería ofrecer la ventaja de
evolucionar incluso en condiciones no muy lejano quizá podamos elegir un evaluar de forma simultánea un gran
subóptimas. Sin embargo esto podría solo embrión sin tener que fijarnos número de analitos en el medio, y
tener ciertos costes, siendo una de las únicamente en su aspecto. Porque las producir un perfil que podría estar
principales causas de los fallos de apariencias a veces engañan…. asociado con la viabilidad embrionaria.
implantación en las técnicas de FIV. Se ha obtenido recientemente el perfil
METABOLÓMICA metabólico del cultivo de embriones
Hasta hace relativamente poco tiempo la humanos mediante espectroscopía
selección del embrión/es a transferir La morfología de un embrión tiene un Raman o NIR (Near-infrared

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spectroscopy). Existe un método para obtuvieron mejores resultados para las humanos y mamíferos al comienzo del
detectar el perfil metabólico en medios muestras en día 3. Los índices de embarazo. Su función es regular el
de cultivo de embriones de FIV/ICSI que viabilidad de las muestras con número y viabilidad de los blastocistos y
muestra la habilidad para valorar el implantación fueron mayores (0.94) que su presencia en el ambiente constituye un
potencial reproductivo de un embrión los que no implantaron (0.56). Se elemento clave en la implantación,
(Seli et al., 2007). Esa información se crearon curvas ROC (Receiver operador crecimiento y desarrollo fetal.
obtiene midiendo biológicamente las characteristic) para identificar el valor
concentraciones de grupos funcionales umbral con mejor mezcla de sensibilidad Esta citokina varía su concentración en
clave como R-OH, -SH, C-C, -CH, -OH y - y especificidad. Este valor umbral fue función de la edad de la paciente. En
NH mediante el uso de espectroscopia después aplicado a los datos para aquellas menores de 30 años la
infrarroja cercana (NIR). Estos son calcular valores predictivos positivos y concentración es significativamente
sensibles a especies reactivas del negativos. La curva ROC indica que mayor que en aquellas con 37 años o
oxigeno, y la variación entre embriones mediante el índice de viabilidad de 0.76 más. También se ha visto que existe
viables y no viables puede ser resultado podemos ser capaces de discriminar relación entre la G-CSF y los niveles de
de una modificación oxidativa. El entre embriones con alto potencial con Estradiol. A medida que aumenta la
espectro obtenido por NIR mostró un una sensibilidad y especificidad del concentración de citokina en suero
aumento en los grupos –OH y descenso 82.4% y 69% respectivamente. Y una disminuye el nivel de Estradiol. Existe
de los grupos –CH y –NH. exactitud del 75.8%. correlación entre los niveles de G-CSF y
estradiol en suero el día de la punción.
El modelo de estimación de la viabilidad Las muestras obtenidas de blastocistos En cambio no había diferencias entre
enfatiza en las diferencias existentes en día 5 fueron evaluadas de igual folículos de ovocitos fecundados y no
entre –CH y –NH. Estos resultados son forma. Las muestras asociadas a la fecundados. El hecho de que los niveles
consistentes con el concepto de que un implantación tuvieron unos índices de fueran superiores en líquido folicular
embrión, cuando madura, consume el variabilidad más altos (-0.40) que nos indica la producción intrafolicular de
medio de cultivo modificando su pool. Es aquellas con fallo de implantación (- esta citokina y el papel auto/paracrino
notable que –SH,-CH,-NH y –OH son 0.81). Se completó una curva ROC que que ejerce en el ambiente folicular.
biomarcadores del estrés oxidativo y se identificó el mejor valor umbral de -
ha demostrado que afectan a la 0.43. Usando este valor, la sensibilidad y Mediante Western-Blot y técnicas
viabilidad embrionaria. Mediante un especificidad fue del 100%. inmunohistoquímicas se han localizados
algoritmo genético se discriminan los sus receptores en el ovario,
embriones que dan embarazo positivo y Los resultados sugieren que los principalmente en las células de la
negativo según su perfil metabólico. embriones que implantan y acaban en granulosa y células luteales.
embarazo modifican su ambiente de
Esto da como resultado un score de forma distinta que los que no implantan. Se realizó un estudio comparativo de los
viabilidad embrionaria para medir el Si se compara la exactitud de los embriones procedentes de líquido
potencial del embrión para desarrollarse criterios morfológicos y los folicular con concentraciones por
de forma correcta, implantar y dar lugar metabolomicos, estos últimos tienen un encima y por debajo de 20 pg/ml, que
a una gestación evolutiva. 15% más de acierto que los morfológicos constituye el ratio del embrión peor y el
después de la transferencia única (SET) mejor. Para decidir el valor límite de G-
De forma retrospectiva se ha intentado en día 3 post-inseminación y un 40% en CSF que determina que concentración de
comprobar si el perfil metabólico de los día 2, cuando la transferencia se lleva a citokina marca el potencial de
constituyentes se correlaciona con el cabo independientemente de los implantación de cada ovocito y su
embarazo cuando los embriones criterios morfológicos correspondiente embrión se realizó una
transferidos se seleccionaron por curva ROC. El valor límite por debajo del
criterios morfológicos porque no todos Por tanto los cambios en el medio de cual no ocurre la implantación es 20
los embriones con buena calidad cultivo por oxidación pueden ser un pg/ml. Sin embargo, cuando la
morfológica implantan. Para ello los indicador del potencial y son concentración supera 24 pg/ml el valor
pacientes se dividieron en grupos. independientes de los criterios predictivo positivo alcanza un 40%.
Aquellos con una tasa de implantación morfológicos.
del 100% representaron el grupo cuyos Los resultados muestran claramente
embriones tenían potencial reproductivo En la práctica estos datos sugieren que que pacientes embarazadas revelaban
probado, y aquellos con una tasa del 0% la metabolómica podría usarse junto con un aumento constante de citokina
se seleccionaron para representar a los la morfología para seleccionar un desde la transferencia a la
embriones sin potencial de embrión. implantación. Sin embargo aquellas
implantación. Las muestras que se que no resultaron embarazadas
analizan son aquellas obtenidas de día 3 La GM-CSF (Granulocite Macrophage- mostraban un ligero aumento seguido
y día 5 de desarrollo post-inseminación. colony stimulating factor) es una de un descenso los dias 6-8 de
Se comparan ambas muestras mediante citokina perteneciente a la familia de estimulación, marcando con ello el
sus índices de viabilidad usando análisis factores de crecimiento hematopoyéticos comienzo de un nuevo ciclo.
estadístico de la t-Student y se secretada por el tracto femenino de

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Otros autores pretenden identificar las Parece que la cantidad de oocitos y la NY, USA) (Jurisicova et al., 1999)
diferencias en el perfil proteico entre calidad de los embriones son algunos artículos relacionan su
blastocistos humanos usando Arrays. Se inversamente proporcionales a la edad concentración con una mayor tasa de
analizan un total de 120 proteínas del de la mujer, cuya respuesta ovárica, división embrionaria o con una
medio de cultivo (CCM, Vitrolife) de como hemos citado anteriormente, se condición imprescindible para lograr
blastocistos. Si se compara el perfil predice con la concentración de dicha embarazo, pero todos la asocian con un
proteico de aquellos blastocistos que hormona en suero. Cuando la mayor éxito en la tasa de implantación
implantaron respecto a los que no concentración de hormona es elevada en de dichos embriones (Noci et al., 2005;
implantaron se encuentran diferencias líquido folicular el día de la Sher et al., 2005).
únicamente en dos proteínas, que son administración de hCG, la calidad
CXCL13 (B-cell attracting homing embrionaria, la tasa de implantación y, Sin embargo no todos los trabajos están
chemokine) y GM-CSF (Granulocyte- por tanto, la de embarazo aumentan. de acuerdo con estos hallazgos. Algunos
macrophage colony-stimulating factor). autores solo detectan s-HLA-G en
Estas dos proteínas disminuían su nivel en Otros autores demuestran que en trofoblasto y no en cultivos de
el medio de cultivo de embriones viables. aquellas pacientes cuyos oocitos embriones de 8 células ni tampoco en
La GM-CSF es un factor que previene la fecundaron, la concentración de AMH en blastocistos. Todos estos desacuerdos
apoptosis (Sjoblom et al., 2002) y líquido folicular fue más elevada que en podrían venir dados por la especificidad
promueve el desarrollo in vitro (Sjoblom aquellas a las que no les fecundaron. y la sensibilidad de los medios de
et al., 1999). Y no sólo es esencial para el detección utilizados y por el tipo de
desarrollo, sino también para la Según S.L.Broer et al., 2008 la AMH medio de cultivo utilizado. Además,
implantación (Robertson et al., 2007). tiene la misma capacidad de predecir parece que también se observa
Podría por tanto ser considerado un baja respuesta ovárica a la estimulación variabilidad entre diferentes lotes del
biomarcador de viabilidad embrionaria. y no embarazo en FIV que el recuento de mismo medio.
folículos antrales.
La CXCL13 no tiene funciones En cualquier caso, la detección de s-
relacionadas con la implantación o el Para determinar la concentración de HLA-G podría ser un posible biomarcador
desarrollo, pero si para el sistema hormona se puede utilizar un ELISA, de la capacidad implantatoria del
inmune aunque no se conoce demasiado concluyendo que un desarrollo embrión, ya que seria un método no
acerca de ella. embrionario mejor de lo normal y unas invasivo que permitiría realizar la
tasas elevadas de embriones de buena selección embrionaria sin atender
Por tanto, la G-CSF tiene un papel calidad se correlacionan con un únicamente a criterios morfológicos.
primordial en el desarrollo folicular, la incremento de AMH en el líquido
implantación, la ovulación y el folicular. Por lo tanto, la determinación PROTEÓMICA
mantenimiento del embarazo. de AMH en líquido folicular resultaría útil
Constituye un biomarcador no invasivo en la predicción de calidad embrionaria. Se conoce poco sobre la producción de
que promueve la transferencia única proteínas del embrión de humano, en
porque evalúa al ovocito de forma La HLA-G es una molécula del complejo particular de las proteínas que produce
individual y nos ayuda a identificar el mayor de histocompatibilidad (MHC) el embrión y son secretadas al medio que
mejor protocolo de estimulación. Pero el tipo I no clásica. Adopta siete isoformas, le rodea (secretoma). Las proteínas son
uso de estas proteínas como criterio de resultado del splicing alternativo de un responsables de la mayoría de funciones
selección embrionaria necesita aún de mismo RNA inmaduro, cuatro se que dictan como un embrión reaccionará
más estudios. encuentran ligadas a la membrana a su ambiente.
(HLA-G1,-G2, -G3, -G4) y las otras tres
Las células de la granulosa son las únicas formas son solubles (sHLA-G5, -G6, - Los avances en espectroscopia de masas
encargadas de producir la hormona anti- G7), además presenta una limitada han sido revolucionarios para la
mÜlleriana (AMH) desde el nacimiento. distribución en los tejidos, proteómica. Mediante el uso de perfiles
Esta hormona alcanza su máximo nivel expresándose de forma selectiva por las de expresión se identifican proteínas
en la pubertad y continúa presente en células del citotrofoblasto velloso en la implicadas en procesos biológicos.
edad adulta a nivel basal. interfase materno-fetal.
Surface-enhanced láser desorption and
Hasta ahora sólo se conocía su función Desarrolla un papel importante en la ionization time-of-flight mass
como factor pronóstico de la reserva inmunoprotección del embrión, por ello spectroscopy (SELDI-TOF MS) es uno de
ovárica. Se ha visto que los niveles de podría jugar un papel esencial en los mas recientes desarrollos de la
hormona son más bajos en mujeres con diálogo madre-embrión protegiendo al proteómica basado en capturar
baja respuesta que en aquellas con feto de ser rechazado por la madre. proteínas y péptidos por superficies
respuesta normal (Elgindy et al, químicamente modificadas y es
2008).Sin embargo esta hormona Desde la primera vez que fue altamente sensible para el análisis de
además de predecir la edad ovárica identificado en medios de cultivo muestras biológicas complejas. La
constituye un marcador de calidad embrionario (HTF Irvine Scientific, CA, sensibilidad del SELDI-TOF MS permite el
embrionaria. USA) o (KSOM Gibco BRL, Grand Island, análisis de pequeñas concentraciones de

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proteínas secretadas por el embrión a lo El análisis del secretoma de blastocistos junto con la concentración en aquellos
largo de su desarrollo. humanos que se desarrollan reveló pacientes con y sin consecución de
diferencias significativas en la expresión embarazo.
La novedad está en que utiliza de una proteína de 8.5-kDa. Los
superficies químicas en chips que embriones que se desarrollaron Los análisis muestran que la Asparragina
permiten capturar subclases de correctamente mostraron fuerte (Asn), Glicina (Gly) y leucina (Leu) están
proteínas. Una vez unidas al chip las expresión de esa proteína mientras que relacionadas con el embarazo clínico y
proteínas son ionizadas usando un láser los degenerados mostraron ausencia. nacimiento. Leu, Gly y Serina (Ser) son
que desorbe en un gas cargado Esta proteína también se detecta las menos abundantes en el medio de
positivamente. El tubo del TOF crea un significativamente en estadio de embriones de ciclos exitosos mientras
vacío que permite la separación e blastocisto y es el biomarcador más que Asn y Arginina( Arg) son los más
interpretación de iones de acuerdo a su abundante en el secretoma en día 5. Esta abundantes.
masa/carga. proteína ha sido identificada como la
ubiquitina y está implicada en El número de células y el Embryo Score
Usando SELDI-TOF MS se ha desarrollado implantación. parece que se correlacionan únicamente
un sistema capaz de analizar el proteoma con la Glu. No sabemos exactamente que
de un blastocisto humano, y la meta es En cuanto a biomarcadores de viabilidad, aspectos de la viabilidad embrionaria se
identificar las proteínas y los eventos los blastocistos humanos de morfologías reflejan en el recambio amino acídico,
críticos que ocurren justo antes de la similares muestran perfiles proteicos pero lo que si se sabe es que los
implantación. distintos. Los embriones degenerados y aminoácidos cuyo recambio predice la
los que se desarrollan también varían en formación del blastocisto no son los
Se utilizan blastocistos de morfología cuanto a las proteínas implicadas en mismos que predicen el embarazo
similar pero con diferencias en el tipo y apoptosis e inhibición de crecimiento. (Houghton et al., 2002). Los
la intensidad de algunas proteínas y En blastocistos de una misma paciente y blastocistos formados in vitro se
péptidos. Cuando los blastocistos se con morfologías similares varia predicen mediante la Ala, Arg, Gln, Met y
compararon por análisis estadístico con enormemente su huella dactilar Asn entre los días 2 y 3 post-
embriones degenerados se encontraron metabólica (Gardner et al., 2001). inseminación (Houghton et al., 2002)
muchas diferencias en proteínas mientras que para el embarazo se miden
cargadas negativamente. Esto indica que existen diferencias la Asn, Gly y Leu entre los días 1 y 2 post-
significativas en la expresión de inseminación. Esto refleja el hecho de
Los datos han identificado un potencial proteínas independientemente de la que no todos los blastocistos formados
candidato implicado en apoptosis e morfología. in vitro son viables. A lo largo del
inhibición del crecimiento, la Heparin- desarrollo los embriones pasan de
binding epidermal growth factor (EGF)- El recambio aminoacídico constituye un necesitar Leu en día 2-3, Ser, Arg y Leu
like growth factor precursor (HB-EGF) método no-invasivo de selección en 8 células y Ser, Leu, Arg, Met y Valina
es un potencial candidato implicado embrionaria basado en el durante el paso de mórula a blastocisto.
con la interacción entre el depleción/aparición de aminoácidos en En cambio los embriones que se
trofoectodermo y el epitelio luminal el medio de cultivo (Leese, 1994; detienen usan 7 y 6 aminoácidos en día
del útero materno en la implantación Houghton, 2002; Brison, 2004). Parece 2-3 en 8 células.
del blastocisto. Es un estimulador del estar relacionado con la habilidad de un
crecimiento, relacionado con el embrión para implantar y dar embarazo. Esto nos da una idea de las necesidades
hatching. Esto es independiente de otros nutricionales del embrión y su posible
indicadores de embarazo como la edad relación con la fisiología y desarrollo del
Otro de los candidatos es la cystatin-like materna, reserva ovárica y número de mismo. Y nos indica que los embriones
precursor. Como se sabe que las cistatinas células embrionarias y grado. que se detienen son metabólicamente
inhiben las cisteína proteinasas, el feed- más activos que los embriones que se
back positivo de esta proteína El análisis mediante HPLC (High desarrollan. Esto implica que la calidad
contribuiría al fallo de implantación de performance liquid cromatography) oocitaria debe jugar un rol mayor en la
embriones degenerados. permite ver los cambios que se producen determinación de la viabilidad
en la concentración de aminoácidos en el embrionaria puesto que la activación
Los estudios han demostrado que los medio de cultivo individual de embriones del genoma no se detecta hasta estadio
embriones, cada 24 horas secretan humanos cada 24 horas. Los datos de 4-8 células.
distintas proteínas. Esos perfiles obtenidos retrospectivamente llevan a la
proteicos caracterizan el estadio de conclusión de que existen diferencias CONCLUSIÓN
desarrollo de ese embrión por su claras en el recambio aminoacídico entre
secretoma solo, independientemente de embriones evolutivos y no evolutivos. Actualmente, continuamos trabajando de
la morfología. Los análisis revelan la forma rutinaria en la valoración
expresión de varios biomarcadores En la figura 1 se puede ver la morfológica de gametos/embriones, pero
diferentes solo en puntos específicos concentración relativa de 18 gracias a los estudios que se están
cada 24 horas. aminoácidos en el medio de cultivo, realizando se confirma que los embriones

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no son entidades estáticas, sino que Houghton FD, Hawkheaad JA, Humpherson Lédée N, Lombroso R, Lombardelli L, Selva J,
intercambian metabolitos con el medio PG, Hogg JE, Balen AH, Rutherford AJ, Leese Dubanchet S, Chaouat G, Frankenne F,
que les rodea y a su vez lo modifican, HJ. Non-invasive amino acid turnover Foidart JM, Maggi E, Romagnani S, Ville Y,
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reproductive potencial: a prospective
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(boxes), ranges (whiskers; excluding outliers) and outlying observations (open circles) for amino acid
appearance in the culture medium. Open boxes are the cycles that did not achieve a pregnancy and shaded Seli E, Sakkas D, Scott R, Kwok SC, Rosendahl
boxes those yielding a pregnancy. P-values are for a Mann–Whitney test comparing the two groups for each
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