Enfermedad de Alzheimer

Enfermedad de
Alzheimer
Neurología
Alonso Pérez Peralta
Dr. Guillermo Enríquez Coronel
Otoño 2013

Historia
• El término “demencia” fue usado por diversos autores a lo largo de la
historia, pero su sentido ha ido evolucionando.
• Lucrecio (Siglo I a.C.) poeta romano: “locura” o “delirio”
• Cicerón: sinónimo de locura, perdida de la memoria en la ancianidad por enfermedad.
• 1381 – Francia. Locura o extravagancia
• 1726 – Inglaterra. Extinción de la imaginación y el juicio.
• 1792 – España: Locura, extravagancia, extravío, alineación del espíritu.
Slachevsky & Oyarzo (2008), Las demencias: historia, clasificación y aproximación clínica, en Tratado de Neuropsicología Clínica, Labos E., Slachevsky A., Fuentes
P., Manes E. Librería Akadia editorial; Buenos Aires, Argentina

Historia
Sin embargo, a partir de 1700 empieza a
usarse, primero en Francia y posteriormente en
otros países de Europa, el termino “demencia”
para designar estas de disfunción cognitiva con
connotación médica.

Historia
• En la segunda mitad del siglo XIX, gracias a la
elaboración del concepto de demencia y las
descripciones clínicas de autores franceses, ingleses
y alemanes, las demencias son definitivamente
consideradas como un síndrome.

Definición
• “La demencia es un síndrome progresivo de deterioro
intelectual adquirido o genético producida por una disfunción
cerebral.”1
• Este desorden tiene tremendas consecuencias para pacientes, familias, y sociedad.
1 Mendez M, Cummings J: Dementia. A Clinical Approach. 3 ed Philadelphia: Elsevier Science. 2003.

DSM IV
• “El desarrollo de múltiples déficit cognoscitivos que incluyen un deterioro de la
memoria y al menos una de las siguientes alteraciones cognoscitivas:
afasia, apraxia, agnosia o una alteración de la capacidad de ejecución. La alteración
es lo suficientemente grave como para interferir de forma significativa las
actividades laborales y sociales y puede representar un déficit respecto al mayor
nivel previo de actividad del sujeto.”
American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical manual of Mental disorders. 4th edition. Washington DC, 1994.

La demencia no es un diagnostico como tal. Existen más
de 70 causas que ocasionan la presencia de un síndrome
demencial, mismas que se pueden clasificar de diversas
maneras.

• Según su etiología
O primarias
Clasificación de los síndromes
Demenciales
1Micheli, F. E., & Fernández Pardal, M. (n.d). Neurología / Federico Micheli, Manuel Fernández Pardal. Buenos Aires ; Madrid [etc.]
: Editorial Médica Panamericana, 2010.

Tipos de Demencia1
Según el área cerebral donde reside el mayor impacto patológico de la entidad:
• Demencias Corticales: Enfermedad de Alzheimer y Enfermedad de Pick
• Demencias Subcorticales: Enfermedad de Parkinson.
• Demencias por Afectación de la Sustancia Blanca: Secundarios a
EM, complejo demencial, enfermedad de Binswager.
• Demencias mixtas: Neurolúes, Síndrome de Creutzfeld-Jackob.
1Micheli, F. E., & Fernández Pardal, M. (n.d). Neurología / Federico Micheli, Manuel Fernández Pardal. Buenos Aires ; Madrid [etc.]
: Editorial Médica Panamericana, 2010.

El descubrimiento de la
Enfermedad de Alzheimer se
remonta al año 1901…

Aloysius Alois Alzheimer
Psiquiatra y neurólogo Alemán (Marktbreit, 14
de junio de 1864 - Breslavia, 19 de
diciembre de 1915), identificó por primera vez
los síntomas de cuya enfermedad que ahora
lleva su nombre.
Enfermedad de Alzheirmer

En 1996, el Dr. Konrad Maurer y sus colegas, los Drs. Volk y
Gerbaldo, redescubrieron la historia clínica que elaboró Alois Alzheimer.

El 25 de noviembre de 1901,
Alzheimer se reunió con la
paciente que lo haría famoso:
Auguste Deter.

Auguste Deter
“Su marido la había llevado al hospital por
los cambios drásticos que ella había
experimentado en un año. Se había
convertido en celosa de las cosas más
simples en el hogar que ya no podía
realizar, veía objetos ocultos, se sentía
perseguida y molestada por vecinos
fastidiosos.”
Registros médicos de Auguste Deter en 1996 en los
archivos del hospital psiquiátrico en Frankfurt1:

Auguste Deter
Alzheimer registró :
―¿Cuál es su nombre?
―Auguste.
―¿Apellido?
―Auguste [debería haber respondido Deter].
―¿Quién es su esposo?
Auguste Deter duda, y a continuación responde:
―Creo que... Auguste.
―¿Su esposo?
―Oh, mi marido.
Registros médicos de Auguste Deter en 1996 en los archivos del hospital psiquiátrico en Frankfurt1:

Auguste Deter
―¿Qué edad tiene?
―51.
―¿Dónde vive?
―¡Oh, usted ya estaba con nosotros!
―¿Es usted casada?
―Oh, estoy muy confundida.
―¿Dónde está usted ahora?
― Aquí y en todas partes, aquí y ahora, no me culpe.
―¿Dónde está?
―Todavía estamos viviendo.
―¿Dónde está su cama?
―¿Dónde debería estar?

Auguste Deter
Se suspende la sesión, y la mujer almuerza carne de cerdo y coliflor. Sigue
la entrevista:
―¿Qué quiere comer?
―Espinacas.
―¿Qué está comiendo ahora?
―Yo solo como patatas, y después rábanos.
―Escriba un cinco [ein Fünf]
―Ella escribe «una mujer» [ein Frau].
―Escriba un ocho [eine Acht].
Ella escribe «Auguste». Al escribir, dice varias veces:
«He perdido, por así decirlo».

• Auguste Deter murió cinco años después de la
investigación.
• Alzheimer , que también era un neuropatólogo , examinó
su cerebro y se describió una enfermedad que nadie
conocía en ese momento.
• Emil Kraepelin en 1910 dio a la enfermedad el nombre
de su descubridor .

Definición
La Enfermedad de Alzheimer es una Demencia
Degenerativa Primaria. Se caracteriza por la presencia
de trastornos de memoria iniciales y típicos, que comienzan
de manera insidiosa y evolucionan progresivamente.
En la evolución se van comprometiendo otras funciones cognitivas y se asocian trastornos conductuales,
todo lo que lleva a un estado de invalidez social y dependencia.

Definición
“DESDE EL PUNTO DE VISTA NEUROPATOLÓGICO”
“La enfermedad de Alzheimer constituye un trastorno que se
caracteriza por placas seniles compuestas del péptido β-amiloide (Aβ)
y las marañas neurofibrilares, agregados intracelulares producto de
la hiperfosforilización de tau (una proteína asociada a
microtúbulos).”

Epidemiología
• Es la enfermedad degenerativa del encéfalo más frecuente e importante y
de un impacto social inmenso.
• Es una de las enfermedades mentales más frecuentes: constituye cerca de
20% de todos los casos en los hospitales psiquiátricos.
• Es la demencia más frecuente en la población geriátrica, representando
un 50% a 60% de todas las demencias.

• TASA MUNDIAL (2012): 35.6 MILLONES DE PERSONAS.
«Cerca del 60% de ellas viven en países de bajos y medianos ingresos (PBMI)»
« Las proyecciones indican que se producirá un incremento de este porcentaje a 71% para el
2050»
• SE CALCULA QUE EL NÚMERO DE PERSONAS CON DEMENCIA
SE DUPLICARÁ CADA 20 AÑOS, 65.7 MILLONES PARA EL 2030 Y
115.4 MILLONES PARA EL 2050.
«El mayor incremento se dará en los PBMI, particularmente en la región de
América Latina»
Acosta D, et. al; “La enfermedad de Alzheimer. Diagnóstico y tratamiento. Una perspectiva latinoamericana”. México, D.F.; Editorial latinoamericana. 2012.

35.6
65.7
115.4
0
20
40
60
80
100
120
140
2012 2030 2050
Número de Casos (Millones de Personas/Año)
Tabla elaborada con datos tomados de: Acosta D, et. al; “La enfemedad de Alzheimer. Diagnóstico y tratamiento. Una perspectiva latinoamericana”. México, D.F.; Editorial latinoamericana. 2012.

Epidemiología: EDAD
60 años: 1%
65 años: 6 – 10%
85 años: 35% – 40%
“Aunque la enfermedad se describe prácticamente en todos los periodos de la
vida adulta, casi todos los pacientes se encuentran en el sexto decenio o más allá; un
número más o menos pequeño se halla al final del quinto decenio o antes”2.
60 – 69 años: 300/100,000
70 – 79 años: 125/100,100
> 80 años: 10,800/100,000
Tasa de prevalencia1: Tasa de incidencia2:
1Hebert y cols., 1995. 2Adams y Victor, 2012.

Etiología
• La etiología de la Enfermedad de Alzheimer es multifactorial.
• Se estima que se produce por una combinación de
susceptibilidad genética sumada a la exposición a factores
ambientales, donde interactúan factores de riesgo y factores
protectores, en una ventana temporal prolongada y con efecto
diferente de acuerdo a la carga genética.

Enfermedad
de
Alzheimer
Factores
Genéticos
Factores
Ambientales
Factores
Protectores
Factores de
Riesgo
EA Familiar EA Esporádica
< 5% > 95%

Genética: Forma Familiar de AE (Tardía)
“Desde el punto de vista genético, casi la totalidad de los casos son de origen esporádico y
solo menos del 5% se deben a formas familiares”
• “Enfermedad de Alzheimer familiar” (EAF): dos o más personas en la misma familia afectadas.
• Forma temprana de Alzheimer.
• Síntomas antes de los 55 años y algunos, ya en la 4° década de la vida.
• Patrón de herencia autosómico dominante.
• Mayor riesgo entre los parientes de primer grado de los enfermos.
Setó-Salvia N, Clarimón J. Genética en la enfermedad de Alzheimer. Rev Neurol 2010; 50: 360-4.

Se conocen 3 genes diferentes cuyas mutaciones explican hasta el 75% de EAF.
TABLA I tomada de: Setó-Salvia N, Clarimón J. Genética en la enfermedad de Alzheimer. Rev Neurol 2010; 50: 360-4.
PSEN1: Presenilina 1; PSEN2: Presenilina 2; APP: Proteína precursora de amiloide.
Genética: Forma Familiar de AE (Tardía)

Genética: Forma Tardía de EA (Esporádica)
“Cerca del 95% de la EA aparece en edades avanzadas; es una enfermedad compleja con
contribuciones tanto genéticas como ambientales”
• “Enfermedad de Alzheimer Esporádica” (EAE).
• Forma tardía de Alzheimer.
• Síntomas después de los 60 años.
• Genes implicados NO determinantes, aunque confieren susceptibilidad.
• Gen relacionado: apolipoproteina E (APOE)

Genética: Forma Tardía de EA (Esporádica)
- Gen APOE, situado en cromosoma 19.
- Codifica 3 isoformas proteicas comunes.
- Se diferencian entre si por la presencia de aminoácidos cisteína o arginina en las
posiciones 112 y 158 de la APOE.
- Alelo ε4 es el factor más claramente asociado.
Setó-Salvia N, Clarimón J. Genética en la enfermedad de Alzheimer. Rev Neurol 2010; 50: 360-4.

EA Familiar (Temprana) Vs. EA Esporádica (Tardía)
Porcentaje De
Casos Totales
Momento
De Inicio
Edad De
Inicio
Genes
Implicados
Cromosoma
Afectado
Características
EA
Familiar
< 5% Temprano < 55 años
• AAP
• PSEN1
• PSEN2
• 1 (PSEN2)
• 14 (PSEN1)
• 21(APP)
• Patrón de herencia:
autosómico dominantes.
EA
Esporádica
> 95% Tardío > 60 años • APOE
(ε4 ++++)
• 19
• Enfermedad compleja,
asociada a factores genéticos
y ambientales.
PSEN1: Presenilina 1;
PSEN2: Presenilina 2;
APP: Proteína precursora de amiloide.
APOE: Apolipoproteína E

Factores de Riesgo
• Edad
• Sexo Femenino
• Antecedentes familiares*

Edad
“El mayor factor de riesgo para desarrollar Enfermedad de Alzheimer es
la edad: a mayor edad, mayor riesgo de presentar la enfermedad.”
La prevalencia de la EA se duplica cada cinco años a partir de los 60 años de
edad, y su incidencia aumenta de manera progresiva y exponencial después de
los 75 años.
LAUNER LJ, ANDERSEN K, DEWEY M, ET AL. Rates and risk factors for dementia and Alzheimer's disease: Results from
EURODEM pooled analyses. Neurology, 1999; 52(1): 78-84

Niveles altos de
homocisteína

Factores Protectores
Asociados al control de factores de riesgo cardiovascular (HAS, DM) y
al estilo de vida:
• Ejercicio regular.
• Pertenecer a redes sociales integradoras.
• Actividad intelectual novedosa y desafiante.
• Alimentación a base de dieta mediterránea.
• Uso de algunos medicamentos: estatinas, antiinflamatorios no esteroideos,
estrógenos en mujeres post-menopausicas, IECAs.

Antiinflamatoriosno
esteroideos

•Síntomas Cognitivos
•Síntomas NO Cognitivos

Síntomas Cognitivos
• Los criterios diagnósticos de la enfermedad de Alzheimer del
DSM-IV exigen el desarrollo de múltiples déficit
cognoscitivos que incluyen un deterioro de la memoria y al
menos una de las siguientes alteraciones cognoscitivas:
afasia, apraxia, agnosia o una alteración de la capacidad de ejecución.

DOMINIOS DE DETERIORO COGNITIVO EN
LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
MEMORIA
• Déficits de aprendizaje.
• Falla del conocimiento semántico.
• Reiteración.
ORIENTACIÓN
• Distorsión del sentido del tiempo.
LENGUAJE
• Anomia y dificultad para hallar palabras.
• Escaso contenido del discurso.
• Alteración de la prosodia.
PRAXIA
• Apraxia ideomotora.
• Apraxia cinética de miembros.
PROCESAMIENTO VISUAL
• Escaso reconocimiento de objetos o personas.
• Confusión espacial.
• Deterioro de la atención dirigida.
DISFUNCIÓN EJECUTIVA
• Escasa planificación.
• Escaso juicio.
• Deterioro en tareas complejas.
• Desinhibición.

1) Memoria
• Primer síntoma reconocido → Disfunción mnésica: implica dificultades para aprender información
nueva, con preservación relativa de la información fáctica remota.
“Perdida de la memoria a corto plazo”
• Deterioro de recuerdos recientes. Dificultad para recordar episodios recientes.
Memoria declarativa, es la más deteriorada en este enfermedad.
Memoria de procedimiento, mejor preservada en EA leve.
• A menudo, los recuerdos de carácter emotivo están mejor reservados.
• El carácter de pérdida de la memoria se modifica con el tiempo:
• Leve a moderado: recuerdo del material aprendido antes del comienzo de la disfunción mnésica a menudo parece estar conservado. Hay
déficit sutiles del recuerdo de datos específicos, como fechas y secuencia de hechos.
• Avanzado: fracaso completo del recuerdo de información antes bien recordada.

INICIO ANSIOSO Y GRADUAL
“El síntoma principal es el desarrollo gradual de mente olvidadiza (mala
memoria)”
 Olvidan pequeños sucesos
cotidianos, nombres, palabras, citas, objetos.
 Hacen preguntas repetidamente que luego no
recuerdan.
 Ley de Ribot de la Memoria: “La información se
pierde en orden inverso al tiempo en el que se
aprende, es decir, se conservan los recuerdos más antiguos y de
pierden los recuerdos más recientes”

2) Orientación
• Orientación tiempo-espacio: Representa en realidad un tipo de
“memoria”.
• La orientación temporal es la más vulnerable.
• La desorientación espacial se torna evidente conforme avanza la
enfermedad: dificultad o confusión para hallar
habitaciones, “aumenta con la oscuridad”.
• La pérdida de orientación respecto de sí mismo no es
habitual, excepto en su forma grave.

3) Lenguaje
Estas alteraciones son parte prominente del cuadro clínico.
• Dificultad del discurso espontaneo.
• Los circunloquios se vuelven frecuentes.
• El lenguaje se vuelve más vago.
• Prosodia afectado en estadios graves.
• Lectura y compresión verbal empeora con el progreso de la EA.
• Afasia global o mutismo (afemia) en estadios terminales.

“Insuficiencia de lenguaje y una disminución mental
cuantitativa”
 Habla entrecortada, escritura interrumpida, vocabulario
restringido, lenguaje expresivo estereotípico e inflexible.
 Comprensión de palabra hablada conservada al inicio;
evoluciona hasta no poder efectuar una orden complicada.
 Extensión de vocabulario y precisión para deletrear reducida.
 No poder hablar oraciones completas, palabras
entrecortadas, escritura o habla poco comprensible.
 Repetición de preguntas antes de completarla y ecolalia.

4) Praxia
Presente en casi todos los pacientes con estadios graves.
• Apraxia ideomotora, la más común.
• Apraxia cinética de los miembros

5) Procesamiento Visual
“Atrofia cortical posterior”
• Procesamiento visual básico: Alteración de la sensibilidad al
movimiento y al contraste visual.
• Deterioro del reconocimiento: agnosia
• Alteración del procesamiento espacial: desorientación espacial
• Alteración de la atención visual dirigida: tareas funcionales.
Síndrome de
Bálint

6) Disfunción ejecutiva
•Problemas de juicio
•Resolución de problemas
•Planificación
•Pensamiento abstracto
Desde fases
tempranas

Síntomas No Cognitivos &
Conductuales
Si bien no están incluidos específicamente en los
criterios diagnósticos formales de la enfermedad
de Alzheimer, son aspectos importantes de la
expresión clínica de la enfermedad, y a
veces, representan la manifestación inicial.

MANIFESTACIONES NO COGNITIVAS Y CONDUCTUALES
TÍPICAS DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
ANOSOGNOSIA (AUSENCIA DE CONCIENCIA DE ENFERMEDAD)
APATÍA
• Escasa iniciativa.
• Escasa persistencia.
PSICOSIS
• Delirios
• Paranoia
• Identificación errónea.
• Alucinaciones
TRANSTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO
• Depresión
• Ansiedad
AGITACIÓN
• Comportamientos motores inespecíficos
• Vagabundeo
• Caminar de un lado a otro.
• Agresión verbal.
• Agresión física.
SUNDOWNING
SíntomasNoCognitivos&
Conductuales

1) Anosognosia
En 50% de los pacientes
Específica de dominios: el paciente reconoce sus olvidos, pero
niega cualquier consecuencia funcional de esta alteración.
Impedimento importante para el diagnóstico temprano.
Puede reducir la implementación eficaz de estrategias de manejo.
Se asocia con el riesgo de comportamiento peligroso en pacientes
con demencia.

2) Apatía
Pasividad y apatía, frecuentes en estadios tempranos.
Apatía: perdida de motivación de origen orgánico (25-50% de
px.).
• Menor iniciativa, menos expresión emocional y menos expresión de afecto.
• Retraimiento social, alteraciones del estado de ánimo o depresión (>70%
pacientes con tiempo de evolución medio de 2 años antes del diagnóstico).

3) Psicosis
Estados tardíos.
Aparición asociada a declinación global más rápida.
Delirios en 20% de población afectada y 15% de alucinaciones.
Delirios de carácter paranoide (robo, infidelidad, acusaciones) e
identificación errónea (cuidadores, familia y/o hogar erróneo).
Alucinaciones son más comunes en el dominio visual, a veces
con componentes auditivos.

4) Trastornos del estado de Animo
Depresión, aumenta con la evolución. Hasta en 20% de pacientes.
Ansiedad en 25% de pacientes; fases tardías ++++
“Reacciones Catastróficas” o Estallidos Emocionales Intensos de Breve
Duración:
• Se asocian a Depresión
• Comienzo brusco de llanto, verbalizaciones o acciones agresivas y
comportamiento de oposición.
• Factores: estrés ambiental, deseos frustrantes o intento de cuidado personal.

5)Agitación
50 - 60% de los pacientes.
No es un síntoma específico.
Agresión física: vinculados con delirios e identificación erróneas delirantes.
Agresión y estallidos verbales: Más común que la agresión física, es más probable
en hombre.
Comportamiento físicos no agresivos: vagabundeo, caminar de un lado a otro y
realizar actividades recurrentes sin ningún propósito alguno. “Hurgar cajones y
armarios”.

6) Sundowning
“Síndrome del Ocaso”
“Describe el aumento predecible de la confusión y los
comportamientos agitados que se producen durante las
horas de la tarde y la noche.”
Hasta en 25% de los pacientes.
Estadios avanzados.

EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD
• Fase reconocible de deterioro cognitivo leve (DCL) antes del diagnóstico.
• Identificación de déficits de la cognición, dominio de la memoria.
• No causa discapacidad en funciones sociales u ocupacionales.

• Tiempo promedio de supervivencia de los
pacientes con Alzheimer es de 4-6 años
después del diagnóstico.
• Alrededor de la mitad de los pacientes
mueren por complicaciones de la disfunción
neurológica global (inmovilidad, desnutrición);
la otra mitad muere por enfermedad relacionada
con la edad, como EVC y cáncer.
• La expectativa de vida se reduce en
alrededor del 50%.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA ENFERMEDAD DE
ALZHEIMER, CLASIFICADAS SEGÚN LA GRAVEDAD DE LA DEMENCIA.
LEVE
• Deterioro mnésico que puede no ser evidente para el observador casual.
• Pérdidas en actividades más complicadas (p.ej., planificar comida, finanzas).
• Cuidado personal preservado.
• Cambio de personalidad pasivo.
• Retraimiento social sutil.
• Manifestaciones conductuales escasas o nulas.
MODERADA
• Deterioro mnésico evidente.
• Deterioro franco en actividades habituales (p. ej., usar la cocina o el teléfono).
• Deficiencias en el cuidado personal.
• Dificultades conductuales (sundowning, paranoia).
• Aptitudes sociales variables.
• Necesidad de supervisión.
GRAVE
• Memoria sólo fragmentaria.
• Posible dificultad para reconocer personas familiares.
• Pérdida de todas las actividades complejas.
• Necesidad de asistencia para el cuidado de sí mismo.
• Movilidad reducida.

El paciente con Alzheimer no muere por la
enfermedad, una de las razones es por infecciones
secundarias como una llaga de presión o úlcera de
decúbito, lesiones que se producen cuando una persona
permanece en una sola posición por mucho tiempo.

HALLAZGOS EN EL ESTADO MENTAL
• Síntomas y distribución de la EA imponen que la cognición sea el foco
principal del examen del estado mental cuando se sospecha demencia.
• Un examen del estado mental bien realizado debe aportar información
suficiente para arribar a un probable diagnóstico.

MINI MENTAL STATUS EXAMINATION
(MMSE)
• Desarrollado por Folstein et. al. en 1975 como método práctico que permite establecer el grado
cognoscitivo del paciente y poder detectar demencia o delirium.
• Evalúa:
• Orientación espacio-tiempo.
• Capacidad de atención, concentración y memoria.
• Capacidad de Abstracción (cálculo).
• Capacidad de lenguaje y percepción viso-espacial.
• Capacidad para seguir instrucciones básicas.
• Es individual, sin limite de tiempo, debe ser aplicado en un lugar propicio, confortable y
libre de ruidos distractores.

• El MMSE no representa una evaluación completa de los
deterioros cognitivos asociados con EA.
• No debe reemplazar a una evaluación cognitiva completa
orientada a los dominios afectados con mayor frecuencia.
• Esta prueba no debe ser tomada como la única fuente de
diagnóstico, porque se deben destacar en primer lugar otros
padecimientos que pueden tener los mismos síntomas de demencia.

Fisiopatología
La fisiopatología, más que a una sola alteración responde a un crisol de alteraciones.
En general, podemos de decir que, las modificaciones fisiopatológicas y anatómicas de la enfermedad se dividen en:
• a) Estructurales:
1. Atrofia.
2. Placas neuríticas (depisito amiloide).
3. Marañas u ovillos neurofibrilares.
4. Degeneración granulomacular.
5. Angiopatía amiloidea.
6. Perdida neuronal y sináptica.
• b) Transformaciones funcionales: disminución en la producción o funcionamiento de sustancias neurotrasmisoras.
• c) Modificaciones genéticas y moleculares: los cambios estructurales y funcionales son el resultado de una cadena de permutas del
programa genético neuronal y cambios ambientales que modifican la estructura y la neurotransmisión del cerebro.
Microscópico
Macroscópico

TRANSFORMACIONES
ESTRUCTURALES
Fisiopatología

ATROFIA
• Él cerebro presenta aspecto atrófico difuso.
• Peso reducido hasta 20% o más.
• Circunvoluciones cerebrales estrechas y fisuras ampliadas.
• 3º ventrículo y ventrículos laterales aumentan de tamaño de manera
simétrica en grado variable.
• Proceso atrófico: lóbulos frontales, temporales y parietales. Casos variables.
• En circunstancias clínicas apropiadas, la atrofia extrema del hipocampo es
diagnostica, el hallazgo más notable, visible en un RM.

Corte anatomopatológico coronal de un paciente con enfermedad de Alzheimer confirmada. El corte muestra atrofia
del complejo del hipocampo y dilatación del cuerno del ventrículo lateral.

MICROSCÓPICAMENTE
• Los cambios, aunque no patognomónicos, sí son muy representativos del padecimiento.
• En la descripción inicial que Alois Alzheimer hizo de la enfermedad (1907), los elementos medulares
de su informe fueron los cambios histopatológicos asociados con las manifestaciones clínicas de
deterioro intelectual «“placas neuríticas” y “ovillos neurofibrilares o marañas” ».
• Es pertinente asentar que estas anormalidades son elementos histológicos vinculados con el
envejecimiento cerebral normal, pero el paciente con enfermedad de Alzheimer los posee en mayor proporción
de la esperada para la edad.
• Para el estudio de la EA, las placas neuríticas y las marañas neurofibrilares son los elementos de mayor
repercusión en el desarrollo de la enfermedad.

Cambios Microscópicos
• Los cambios microscópicos característicos de la enfermedad de Alzheimer son:
CAMBIOS HISTOLÓGICOS • Placas neuríticas (depósito amiloide)
• Marañas u ovillos neurofibrilares
• Degeneración granulomacular
• Angiopatía amiloidea.
PÉRDIDA NEURONAL SITIOS:
• Grandes neuronas corticales.
• Amígdala.
• Hipocampo.
• Corteza entorrinal.
PÉRDIDA SINÁPTICA

PLACAS NEURÍTICAS
• También llamadas “seniles”, ya que se encuentran en el cerebro
senescente normal.
• Consiste en un depósito esférico amorfo distribuido sobre la
corteza cerebral; en el centro contiene amiloide, una proteína de
42 Kd, rodeada de terminales nerviosas en degeneración.
• Son formaciones extracelulares.
• La forma amiloide depositado en el cerebro de pacientes con
EA se denomina beta amiloide (Aβ).
• Por lo común, se produce por escisión del precursor APP, que
es un amiloide soluble.

Se han identificado tres tipos de placas, que muy probablemente, representen
diferentes estadios de un mismo proceso:
1. Placas difusas: no tienen en el centro amiloide, pero a su alrededor contienen una
proteína estable (Aβ)-inmunorreactiva. Placa joven, posiblemente.
2. Placa neurítica clásica: contiene una proteína A-inmunorreactiva rodeada por
neuritas distróficas. La placa habitualmente se encuentra rodeada por astrocitos
reactivos y células de la microglía. Además de la proteína amiloide, las placas
poseen proteína τ (tau), alfa 1 antiquimotripsina, apolipoproteína E (ApoE) y
glucosaminoglucanos.
3. Placas terminales (burn out): sólo contienen centro amiloide denso y aislado.
PLACAS NEURÍTICAS

PLACAS NEURÍTICAS
Se debe considerar el número y la ubicación
• UBICACIÓN: Principalmente en las cortezas de asociación temporal, frontal y
parietal, el hipocampo, la amígdala, los ganglios basales y la sustancia nigra.
• NÚMERO: Para el diagnostico de EA debe de haber:
• 50 – 65 años: >8 placas/mm2 a 200X
• 66 – 75 años: >10 placas/mm2 a 200X
• > 75 años: >15 placas/mm2 a 200X

Papel de la APP
• Es una proteína neuronal transmembrana, que durante su
catabolismo se reduce a péptidos con menor número de
aminoácidos; este proceso se realiza por acción de tres enzimas
llamadas secretasas α, β y γ.
• La actividad de las tres secretasas da como resultado sustancias
proteicas cortas, fácilmente removibles y no tóxicas. Cuando sólo
actúan las secretasas β y γ originan un producto proteínico de 42
aminoácidos denominado Aβ amiloide-42, que es muy reactivo y
tóxico.
El depósito de Aβ amiloide-42, coloquialmente conocido como β amiloide parece
ser el elemento central en la cascada de eventos que culminan con la muerte
neuronal y es el principal constituyente de las placas neuríticas.

Papel de la APP
• Ejerce una función autocrina y estimula la proliferación celular.
• Promueve la adhesión celular y protege a las neuronas contra el daño oxidativo.
• El péptido Aβ puede interferir en procesos de señalización, vía proteínas G, e incrementar la actividad de la MAP cinasa.
• En concentraciones fisiológicas puede actuar como factor neurotrófico y neuroprotector.
• Se ha planteado que es un regulador fisiológico de la función de canales iónicos (K+, Ca2+) en neuronas y que lo
secretan algunas de estas células en respuesta a la actividad neuronal para regular negativamente la trasmisión sináptica
excitatoria.
• Se ha propuesto que los depósitos de Aβ puedan atrapar iones metálicos potencialmente peligrosos. Las
concentraciones nanomolares del péptido pueden bloquear la apoptosis neuronal provocada por la ausencia de factores
tróficos.
• Se han aislado oligómeros solubles del Aβ de cerebros normales y con enfermedad de Alzheimer; el péptido 1-42, que
es menos soluble que las otras isoformas y desarrolla neurofibrillas con rapidez, predomina sobre las otras formas del
Aβ
La proteína Aβ posee un papel central en la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer; sin embargo, sorprendentemente participa en varias funciones
celulares normales:

MARAÑAS U OVILLOS
NEUROFIBRILARES
• “Anormalidad de microtúbulos”
• Son colecciones intracelulares de filamentos anormales, con una
estructura helicoidal característica.
• Aunque no son específicas de la EA, su estructura helicoidal apareada es
privada de la EA.
• Están compuestas por una forma hiperfosforada de la proteína
microptubular τ (TAU) y la proteína asociada a microtúbulos 2 (MAP2).
• Se observan en el soma y las dendritas respetando el axón.
• “Entorpece el flujo axonal”
Microtúbulos Neurofilamentos Microfilamentos
“Imagen sólo para uso representativo”

• Se observan en toda la neocorteza y los núcleos límbicos, y su densidad se
correlaciona con el grado de pérdida neuronal.
• Asimismo, abundan en la región basal del prosencéfalo, la sustancia negra, los núcleos
del rafé y el locus ceruleus.
• Ocupan grandes áreas dentro de los cuerpos celulares de las neuronas
piramidales afectadas (responsables de las proyecciones axonales largas que
facilitan la comunicación interhemisférica e intrahemisférica).
MARAÑAS U OVILLOS
NEUROFIBRILARES

• El gen que codifica para la proteína tau se encuentra en el cromosoma 17 y
produce ARNm que procesa hasta seis isoformas; éstas se diferencian entre
sí en la presencia o la ausencia de los exones 2, 3 y 10.
• Cada isoforma participa para enfermedades específicas en la agregación
anormal de filamentos.
• Así, en la enfermedad de Alzheimer las seis isoformas forman parte de los ovillos
neurofibrilares.
MARAÑAS U OVILLOS
NEUROFIBRILARES

Dibujo de marañas neurofibrilares por Alois Alzheimer

DEGENERACIÓN GRANULOMACULAR
• Presencia de “vesículas”, o vacuolas intracitoplasmáticas en neuronas.
• Estas lesiones en la EA aparecen, exclusivamente, en el hipocampo (capa
piramidal) y en la amígdala.
• Estas vacuolas contienen un gránulo denso. Estos gránulos tienen reactividad
anti-τ-Alz-50 y anticuerpos antineurofilamentos.

ANGIOPATÍA AMILOIDEA
• La interrelación entre ésta y la enfermedad de Alzheimer es controvertida.
• Se trata de un proceso infiltrativo que afecta los vasos corticales superficiales
(angiopatía amiloide cerebral) y los vasos leptomeníngeos, no siempre
asociada con la formación de las placas neuríticas, aunque, en ocasiones, éstas
pueden rodear al vaso afectado.
• Este padecimiento suele estar relacionado con hemorragias lobares
recurrentes y demencia en la enfermedad de Dutch.

Figura 1 A: angiopatía amiloide cerebral y placas; los depósitos de amiloide del parénquima cerebral parecen difundirse de la pared de los vasos;
también se observan placas de amiloide difusas y maduras. B: proteína tau foforilada; degeneración neurofibrilar en los citoplasmas de las
neuronas y en abundantes procesos celulares o hebras en el neuropilo junto a placas neuríticas.
IMAGEN TOMADA DE: A. Lladó; at. al.; Nueva mutación en el gen PSEN1 (E120G) asociada a enfermedad de Alzheimer de inicio precoz. ELSEVIER; Neurología. 2010; 25(1):13-16.

PERDIDA NEURONAL
• Se asocia con las fallas cognitivas y conductuales del paciente.
• La pérdida neuronal en la enfermedad de Alzheimer parece iniciarse en la
región medial del lóbulo temporal (corteza entorrinal), con la evolución de la
enfermedad se afectan la corteza del cíngulo, la neocorteza, el tálamo, la corteza
motora y sensitiva, los núcleos basales, y el cerebelo sólo en estadios tardíos de la
enfermedad.
• Los oligómeros de Aβ han sido implicados como sinaptotóxicos directos.

REDUCCIÓN SINÁPTICA
• La perdida de neuronas se vincula con disminución de las
sinapsis, especialmente en las regiones con mayores cambios
histopatológicos.
• La cuantificación disminuida de las proteínas sinápticas está estrechamente
vinculada con la muerte neuronal, la cual es consecuencia de un proceso de
muerte retrógrada, donde se advierten aberraciones en el citoesqueleto, que
modifica el flujo axónico y la toxicidad directa sobre los botones sinápticos.

TRANSFORMACIONES
FUNCIONALES
Fisiopatología

Modificaciones de los neurotrasmisores y sus receptores
observadas en pacientes con enfermedad de Alzheimer
En la EA existen fallas en la producción, metabolismo, recambio de receptores, recaptura y
renovación de neurotrasmisores y neuromoduladores en diversas áreas del encéfalo.
• La disminución de acetilcolina (disminuye de 58 a 90%); coligada a la pérdida de
neuronas del núcleo basal de Meynert fue la primera falla bioquímica-estructural
detectada en la enfermedad de Alzheimer.
• Otros neurotrasmisores, entre ellos la
histamina, GABA, noradrenalina, serotonina, ácido glutámico y aspartato
sufren anormalidades cuantitativas y cualitativas.

Modificaciones de los neurotrasmisores y sus receptores
observadas en pacientes con enfermedad de Alzheimer
• La reducción de los receptores para diversos neurotrasmisores es una constante
en la enfermedad de Alzheimer: los receptores para serotonina están aminorados
entre 50 y 70%, especialmente los localizados en el rafé medial.
• Es posible que esta disminución tenga que ver con los trastornos del ánimo, que
frecuentemente se observan en la enfermedad de Alzheimer.

Participación del glutamato en la enfermedad
de Alzheimer
La liberación exagerada de glutamato, asociada a la
labilidad neuronal generada por cualquier evento,
habitualmente isquemia, produce su acumulación
progresiva, manteniendo la neurona postsináptica
despolarizada; esta condición le impide recibir otras
señales, además de que la somete a una alta actividad
metabólica.
Este fenómeno permite la entrada masiva y constante
de calcio a la neurona postsináptica interrumpiendo la
función oxidativa miticondrial, que es seguida de una
cascada metabólica que culmina con la muerte
neuronal, sucesión de eventos conocidos como
neurotoxicidad.

“Fenómeno de neurotoxicidad en enfermedad de Alzheimer.”
• La neurotoxicidad es un suceso común en muchos procesos degenerativos que suelen estar mediados por
glutamato y sus dos receptores principales (AMPA y NMDA).
• En esta contingencia participan muchos factores como: exceso de radicales libres de oxígeno característicos de un
ambiente con pérdida de oxígeno, alteración en el paso de iones a través de la membrana.
• Ésta es mediada por una activación incesante de ambos receptores, con lo que provoca acumulación
intraneuronal de calcio y sodio. Esto significa que la neurona se encuentra continuamente despolarizada e
incapaz de codificar un nuevo estímulo.
• La traducción clínica es la falla en las funciones mediadas por estos receptores (memoria aprendizaje, etc.); así
mismo, la entrada indiscriminada de sodio, pero particularmente de calcio, promueven la expresión de genes de
apoptosis e interrupción de las funciones metabólicas de la célula, que culminan en la muerte neuronal.
Participación del glutamato en la enfermedad
de Alzheimer

MODIFICACIONES
GENÉTICAS Y
MOLECULARES
Fisiopatología

ALTERACIONES GENÉTICAS
• Durante la última década del siglo XX, la descripción de mutaciones en
determinados genes que se relacionaban con la aparición de la enfermedad
de Alzheimer creó gran expectación.
• La mutación para el gen del precursor de la proteína amiloide (PPA),
mutaciones en el cromosoma 14 y del cromosoma 1, que codifican proteínas
similares conocidas como presenilinas 1 y 2 (PS1 y PS2), elevan las
concentraciones de Aβ 1-42 en la sangre, el líquido cefalorraquídeo y en el
encéfalo de los pacientes con enfermedad de Alzheimer que probablemente
favorezcan la apoptosis neuronal.

Tabla tomada de: García S, Coral VRM, Meza DE, Lucino CJ y col. Enfermedad de Alzheimer: una panorámica desde su primera descripción hacia una perspectiva molecular. Med Int Mex
2009;25(4):300-12.

Mecanismos de muerte
neuronal en la
enfermedad de Alzheimer
La muerte de las células nerviosas ocurre por dos mecanismos básicos:
inflamación-isquemia y apoptosis, acontecen ambas en la enfermedad de Alzheimer

INFLAMACIÓN
• El infiltrado inflamatorio es un componente constante en la EA.
• Es probable que la actividad inflamatoria facilite la muerte neuronal en el paciente con
enfermedad de Alzheimer.
• Este proceso inflamatorio que circunda, rodea e infiltra las placas neuríticas se asocia
con la liberación de sustancias mediadoras de inflamación como: alfa 1 antiquimotripsina y
la alfa 2 macroglobulina, la interleucina 1 y la interleucina 6, y el sistema de complemento es
activado, lo cual facilita la muerte neuronal en pacientes con EA a través de una cascada
de eventos donde participan de manera central las sustancias derivadas del catabolismo
de ácido araquidónico.

INFLAMACIÓN
• La participación de elementos neurotóxicos, como los radicales libres (producto
del estrés oxidativo), y los neurotransmisores excitadores, el calcio y
otros, interfiere con las funciones de la membrana neuronal y de la
mitocondria, funciones esenciales para la supervivencia celular, las cuales
posiblemente estén activadas por factores externos, que representan fenómenos
bien reconocidos en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer inician una
cascada que culmina en la muerte neuronal.

APOPTOSIS
• Existen evidencias claras de que la expresión de genes que promueven la muerte
neuronal por apoptosis está
• aumentada en los pacientes con enfermedad de Alzheimer.
• Los factores que intervienen en este hecho no son claros, pero es factible que sean el
resultado la conjunción de una predisposición individual y factores externos. En qué
medida interviene cada uno de ellos y en qué proporción determina la apoptosis celular
es todavía un enigma.
• Lo que sí es un hecho es la pérdida masiva de neuronas y células gliales a través de este
mecanismo de muerte celular en los pacientes con enfermedad de Alzheimer

• Actualmente, el único diagnostico definitivo del Alzheimer es la
observación directa en el tejido cerebral de placas neuríticas y ovillos
neurofibrilares que confirmen la enfermedad. Pero este tipo de estudio solo
es posible mediante la autopsia.
• No existe una sola prueba diagnóstica para la Enfermedad de
Alzheimer. Se debe obtener una evaluación clínica completa, neurológica y
psiquiátrica del paciente.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
Existen diferentes criterios para establecer el diagnostico de la demencia de
Alzheimer. Los más utilizados son:
I. NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative
Disorders and the Alzheimer-s Disease and Related Disorders Association).
II. DSM-IV (Asociación Americana de Psiquiatría)
III. CIE-10 (Clasificación Internacional de Enfermedades – OMS).

NINCDS-ADRDA
(National Institute of Neurological and
Communicative Disorders and the Alzheimer-s
Disease and Related Disorders Association).
Estos criterios definen las categorías de:
• EA definitiva.
• EA probable.
• EA posible.

DSM-IV
(Asociación Americana
de Psiquiatría)

CIE-10
(Clasificación Internacional de
Enfermedades – OMS)

DESCARTAR CAUSAS MÉDICAS DE
DETERIORO
“PRUEBAS DE LABORATORIO”
SANGUÍNEA/ORINA
• Descarta enfermedades sistémicas como causa de demencia.
• Evalúan el estado metabólico y hematológico general.
• Función endócrina.
• Insuficiencia hepática y renal.
• Alteraciones electrolíticas.
• Niveles de vitamina B12 y folatos.
• Infecciones (Sífilis*, VIH)

DESCARTAR CAUSAS MÉDICAS DE
DETERIORO
“PRUEBAS DE LABORATORIO”
LCR
• La punción lumbar no es un estudio habitual en la evaluación del síndrome demencial.
• Las pruebas convencionales en LCR tienen baja probabilidad de influir en el diagnóstico.
• Es recomendable su realización cuando existe la sospecha de cáncer metastásico al sistema nervioso central
(SNC), neuroinfección, vasculitis, neurosífilis, enfermedad desmielinizante o hidrocefalia.
• Resulta particularmente útil si el paciente es menor de 55 años de edad, si la demencia tiene un curso
rápidamente progresivo o si se presenta de manera inusual o en el marco de inmunosupresión.
• Existe en el mercado análisis de determinación de Tau y Aβ en LCR; es sumamente útil para realizar el
diagnóstico diferencial con patología psiquiátrica y con otros tipos de demencia

DIAGNÓSTICO POR IMAGEN
• Se recomiendan estudios por imagen como parte de la evaluación de rutina de
los pacientes con síntomas de demencia.
• La TC y la RM juegan un papel importante en el diagnóstico de la
enfermedad de Alzheimer para excluir otras causas de demencia, tales como:
tumor cerebral, demencia multiinfarto, embolia cerebral, hidrocefalias y
hematomass.
• Son las pruebas auxiliares más útiles, aunque no definitivas.
• Sensibilidad del 80% y una especificidad del 70%.

TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA
• Se puede decir que la tomografía computarizada (TC) simple (sin contraste) es suficiente para la
detección de la mayoría de las demencias reversibles causadas por lesiones estructurales de gran
tamaño.
• La TC contrastada tiene la ventaja de revelar hematomas subdurales crónicos que en ocasiones no son
descubiertos por el estudio no contrastado debido a que se vuelven isodensos al tejido cerebral.
TC de encéfalo que evidencia una gran atrofia
frontotemporal.

RESONANCIA MAGNÉTICA
• La imagen por resonancia magnética (IRM) es más sensible que la
TC en la evaluación de atrofia, lesiones vasculares y lesiones
adyacentes al hueso, cambios en la sustancia blanca y lesiones que
ocupan espacio, pero en este caso ya estamos evaluando el tipo de
demencia, es decir degenerativa, vascular o mixta; y para ello los
datos clínicos son fundamentales y dan mayor información que la
IRM.

RESONANCIA MAGNÉTICA
LA IRM coronal de cortes finos de los lóbulos temporales mediales revela una atrofia desproporcionada
de los hipocampos y un correspondiente aumento de tamaño de las astas temporales de los ventrículos
laterales.

TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE
POSITRONES (PET)
• Revela hipometabolismo temporoparietal en pacientes con EA.
• La PET tiene una relativamente alta capacidad de diferenciar la enfermedad de
Alzheimer de otras demencias, especialmente a partir de la demencia
frontotemporal.
• Permite la detección del metabolismo de la glucosa del hipocampo.
• Mejor resultado que la resonancia magnética.

TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN
MONOFOTÓNICA (SPECT)
• La SPECT muestra un patrón anormal
sugerente de enfermedad de
Alzheimer, observándose disminución del
flujo sanguíneo en la región temporoparietal.

OTROS ESTUDIOS
• Electrocardiograma.
• RX de tórax.
• Electroencefalograma.

Diagnóstico Diferencial
• No todas las demencias son Alzheimer.
• El diagnóstico diferencial requiere un examen físico completo, pruebas de
laboratorio y neuroimágenes.

- Demencias de causa tóxica.
- Demencias de causa vascular.
- Enfermedad de Binswager
- Hidrocefalia sintomática.
- Síndrome de Korsakoff
- Déficit de vitamina B12
- Endocrinopatías
- Vasculitis
- Enfermedad de Pick (EP)
- Demencia por cuerpos de Lewy (DCL)
- Demencia frontotemporal (DFT)
- Demencia pugilística.
- Demencias de causa infecciosa
- Complejo demencia-sida
- Enfermedad de Creutzfeld-Jakob
- Sífilis
- Leucoencefalopatía multifocal progresiva
- Panencefalitis esclerosante subaguda.
- Depresión y demencias.
- Demencias por lesiones ocupantes
- Hematoma subdural crónico.
- Tumores cerebrales
- Tumores sistémicos
- Demencias o deterioros cognitivos frontosubcorticales
- Enfermedad de Parkinson
- Enfermedad de Huntington
- Parálisis supranuclear progresiva.
- Enfermedad de Wilson
- Degeneraciones cerebelosas.
Diagnóstico Diferencial

Tratamiento Actual de la EA
• Actualmente, no puede hablarse de un tratamiento etiopatogénico de la EA y
otras demencias degenerativas, debido a ala falta de información sobre sus
causas y los mecanismos que la producen.
• Por este motivo, por ahora el tratamiento para esta enfermedad actúa sobre
diversos factores relacionados con el proceso, para así conseguir retrasar
levemente el deterioro cognitivo del individuo.
• Estas acciones terapéuticas están encaminadas a mantener, durante el
máximo tiempo posible, el estado neuropsicológico y funcional del individuo.

Anticolinesterásicos (IAchE) en la EA
• Familia de fármacos que actúan inhibiendo la enzima acetilcolinesterasa que degrada la
acetilcolina a nivel del espacio sináptico, por lo que enlentece la evolución de la EA.
• CONTRAINDICACIONES:
• Trastornos de la conducción cardiaca
• Úlcera gastroduodenal activa
• Asma
• EPOC
• Estos fármacos han demostrado ser clínicamente eficaces en la EA tanto a nivel cognitivo
como conductual y funcional.
• Para su utilización deberá hacer un correcto balance entre el perfil médico del paciente, la
etapa evolutiva de la EA, la tolerancia individual y la respuesta a la droga utilizada.
• EFECTOS ADVERSOS
Náuseas, vómito, diarrea, anorexia, perdida de peso, calambres
musculares, cefalea, alteración del sueño.

DONEPECILO
• Es un derivado piperidínico que inhibe
reversiblemente la acetilcolinesterasa.
• Absorción del 100% VO.
• Unión a PP del 96%.
• Vida media de 70 horas.
• Administración una vez al día.
• Metabolización Hepática.
• Excreción urinaria.
• Concentraciones plasmáticas
• Aumentan: Ketonocazol o quinidinas.
• Disminuyen:
difenilhidantoína, fenobarbital, carbamazepina y
rifampicina.
La eficacia fue inicialmente evaluada en dos
grandes grupos doble ciego controlados con
placebo, que mostraron un cambio
significativo a nivel cognitivo entre los
pacientes tratados y sus controles.
Otros estudios demostraron utilidad después
de un año en las formas leves a moderadas.

RIVASTIGMINA
• Derivado carbamato con un mecanismo
de acción dual:
• Inhibidor seudoirreversible de la
acetilcolinesterasa
• Actúa sobre la enzima butirilcolinesterasa.
• Unión a PP 40%, vida media 1.5 horas.
• Dos tomas.
• Metabolismo local por hidrólisis.
• Eliminación en un 95% por vía urinaria.
La eficacia fue aprobada tanto a nivel
cognitivo, conductual y funcional en cuatro
grandes estudios doble ciego controlados con
placebo.
Los síntoma conductuales que mejoraron
fueron la apatía, la depresión, la ideación
delirante y las alucinaciones.
Estudios a largo plazo (96 semanas) se
corroboraron los efectos beneficiosos y se
observó un enlentecimiento de la progresión de
la enfermedad.

GALANTAMINA
• Es un inhibidor competitivo de la
acetilcolinesterasa, actua también como
modulador alostérico del receptor
nicotínico.
• Unión a PP 18%, vida media 5-6 horas.
• Administrarse dos veces al día.
Cuatro estudios doble ciego controlados
contra placebo han demostrado efectos
beneficiosos a nivel cognitivo y conductual
con baja incidencia de efectos adversos.

Antagonistas glutaminérgicos
N-metil-D-aspartato (NMDA)
• La estimulación persistente de los receptores del glutamato N-metil-D-
aspartato (NMDA) a nivel del SNC se considera uno de los mecanismos que
contribuyen a los fenómenos degenerativos que ocurren en la EA.
• Fenómeno de neurotoxicidad.

MEMANTINA
• Es un aminoadamantamo.
• Es un antagonista voltajedependiente, no
competitivo del receptor NMDA, de
moderada afinidad.
• Su acción consiste en bloquear los efectos
de los niveles tónicamente elevados de
glutamato y preservar la actividad
fisiológica.
En un estudio en 252 pacientes con EA
moderada a severa, se observó un efecto
beneficioso contra placebo en parámetros
neuropsicológicos, utilizando la escala SIB
(Severe Impairment Battery) y en las actividades
diarias.
Efectos adversos:
mareos, cefaleas, estreñimiento y confusión.
Con menos frecuencia (<5%) se observaron
hipertensión, somnolencia y alucinaciones
visuales.

NUEVAS TERAPIAS
¿Éxito o fracaso?

Semagacestat (LY450139)
• Era un fármaco candidato para la terapia de la Enfermedad de Alzheimer.
• Originalmente fue desarrollado por Eli Lilly y Elan , y los ensayos clínicos se
llevaron a cabo por Eli Lilly.
• Los ensayos de fase III incluyeron más de 3.000 pacientes, pero en agosto de
2010, un análisis intermedio decepcionante, arrojó que el semagacestat tuvo
peor desempeño que el placebo, lo que llevó a que los ensayos se detuvieran.
• Semagacestat bloquea la enzima γ-secretasa , que (junto con β-secretasa ) es
responsable de la proteólisis de APP.

Ensayos Clínicos
• El 17 de agosto de 2010, se anunció que los ensayos de fase III fracasaron.
• Los resultados preliminares muestran que no sólo semagacestat no logran
frenar la progresión de la enfermedad, sino que en realidad estaba asociado
con "el empeoramiento de las medidas clínicas de la cognición y la capacidad
de realizar actividades de la vida diaria".
• Además, la incidencia de cáncer de piel fue significativamente mayor en el
grupo de tratamiento que el grupo de placebo

21 de Septiembre
Fecha elegida por la Organización Mundial de la Salud y la Federación Internacional de Alzheimer. El
propósito de esta conmemoración es dar a conocer la enfermedad y difundir información al respecto, solicitando el
apoyo y la solidaridad de la población en general, de instituciones y de organismos oficiales.
Día Mundial del Alzheimer

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