Versorgungsfokus
RHEUMA
2015
mit einem Beitrag von Prof. Dr. Jürgen Braun,
Ärztlicher Direktor, Rheumazentrum Ruhrgebiet
Versorgungsfokus
RHEUMA
mit einem Beitrag von Prof. Dr. Jürgen Braun,
Ärztlicher Direktor, Rheumazentrum Ruhrgebiet
4 Versorgungsfokus RHEUMA
Vorwort
Biosimilars als Chance für die Therapie
der rheumatoiden Arthritis
Biosimilars werden sc...
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Mit der Einführung von Infliximab-Biosimilars entstehen vor allem
neue Chancen für eine verbesserte Patientenversorgung....
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Was sind Biosimilars?
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Prof. Dr. Jürgen Braun, Rheumazentrum Ruhrgebiet
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Die Einführung der Biologika hat die Möglichkeiten für die me-
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zugelassenen Biosimilars und deren Referenzprodukte können
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körpereigenes Erythropoetin und damit zu einer Anämie (pure red
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Immunogenität durch einen Wechsel vom Original zum Biosimilar
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Referenzen
1.	 Doerner T, Strand V, Castaneda-Hernandez G, et al. The role of biosimilars in th...
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12.	Yoo DH, Racewicz A, Brzezicki J, et al. A phase 3 randomised controlled trial to
compare CT-P13 with infliximab in ...
18 Versorgungsfokus RHEUMA
Deutschland
weltweit
Rheuma:
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Onkologie:
Bevacizumab,
Rituximab...
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in der
EU zuge-
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3rd
phase
1st/2nd
phase
preclinical
phase
Infliximab Celltrion
Infliximab...
Viele Rheumapatienten haben heute keinen Zugang
zu hochwirksamen Biopharmazeutika – Biosimilars
sind ein Baustein, um die ...
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nach Markteinrtitt Biosimilars
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50 Patienten
Biosimilars bieten den Vorteil, dass aufgrund
sink...
Zusammenfassung der von der EMA zugelassenen
Biosimilars
Stand: 	 Februar 2015
alle Angaben ohne Gewähr
Handelsname/
Herst...
23Versorgungsfokus RHEUMA
Quelle: 	 1
Prof. Dr. Theo Dingermann in „Biosimilars – Ein Handbuch“, Pro Generika, S. 49
	 2
Z...
24 Versorgungsfokus RHEUMA
Glossar
ANCA
Anti Neutrophile Cytoplasmatic Antibodies, Anti Neutrophile Zyto-
plasmatische Ant...
25Versorgungsfokus RHEUMA
Extrapolation
Für jede Indikation, für die das Referenzprodukt zugelassen ist,
müssen eigentlich...
Die AG Pro Biosimilars ist eine Arbeitsgemeinschaft von Pro Generika.
Die Arbeitsgemeinschaft wird unterstützt von Unterne...
www.probiosimilars.de
Versorgungsfokus Rheuma (Juni 2015)
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Biosimilars als Chance für die Therapie der rheumatoiden Arthritis

Biosimilars werden schon seit 2007 bei der Patientenbehandlung eingesetzt und besitzen mittlerweile in ihren Therapiefeldern eine hohe Relevanz für die Versorgung. Die im Therapiealltag gesammelten Erfahrungen haben gezeigt, dass Biosimilars bei Wirksamkeit, Qualität und Sicherheit absolut gleichwertig mit den Referenzprodukten sind, aber zusätzlich relevante Preisvorteile bieten.

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Versorgungsfokus Rheuma (Juni 2015)

  1. 1. Versorgungsfokus RHEUMA 2015 mit einem Beitrag von Prof. Dr. Jürgen Braun, Ärztlicher Direktor, Rheumazentrum Ruhrgebiet
  2. 2. Versorgungsfokus RHEUMA mit einem Beitrag von Prof. Dr. Jürgen Braun, Ärztlicher Direktor, Rheumazentrum Ruhrgebiet
  3. 3. 4 Versorgungsfokus RHEUMA Vorwort Biosimilars als Chance für die Therapie der rheumatoiden Arthritis Biosimilars werden schon seit 2007 bei der Patientenbehandlung eingesetzt und besitzen mittlerweile in ihren Therapiefeldern eine hohe Relevanz für die Versorgung. Die im Therapiealltag gesammelten Erfahrungen haben gezeigt, dass Biosimilars bei Wirksamkeit, Qualität und Sicherheit absolut gleichwertig mit den Referenzprodukten sind, aber zusätzlich relevante Preisvorteile bieten. Mitte Februar 2015 ist mit Infliximab der erste biosimilare mono- klonale Antikörper in Deutschland auf den Markt gekommen. Im Vergleich zu bisher verfügbaren Biosimilars ist Infliximab ein noch- mals komplexeres Arzneimittel, weshalb die Entwicklungszeit zwi- schen 6 bis 8 Jahren betrug. Infliximab-Biosimilars haben bereits Ende 2013 die hohen Zulassungsanforderungen der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) erfüllt und ihre Zulassung erhalten. Mit dem Gütesiegel der EMA-Zulassung ist die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit der Infliximab-Biosimilars nachgewiesen. Die Biosimilars stehen für die Versorgung bereit. Dabei ist es unbestreitbar, dass die Entscheidung über die Versor- gung der Patienten mit Infliximab-Biosimilars ausschließlich beim behandelnden Arzt liegt. Infliximab ist das erste entzündungshemmende Biosimilar, das zur Behandlung rheumatologischer Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis und Morbus Bechterew, Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa oder Hautkrankheiten wie Schuppen- flechte (Psoriasis) eingesetzt wird.
  4. 4. 5 Mit der Einführung von Infliximab-Biosimilars entstehen vor allem neue Chancen für eine verbesserte Patientenversorgung. Nach Analysen des IGES Instituts haben noch immer viele Patientinnen und Patienten in Deutschland nur begrenzt Zugang zu modernen biopharmazeutischen Arzneimitteltherapien. Ein Grund dafür sind auch die hohen Kosten der Therapie mit patentgeschützten Bio- pharmazeutika. Infliximab-Biosimilars können diese bestehende Versorgungslücke füllen und mehr Patienten zu niedrigeren Kosten versorgen. Denn Infliximab-Biosimilars bringen erstmalig Wett­ bewerb in diesen Wirkstoffmarkt. Mit dem vorliegenden „Versorgungsfokus Rheuma“ möchten wir über einige grundlegende Aspekte der Biosimilars und deren Ein- satz zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis informieren. Einen Beitrag hierzu leistet der anerkannte Rheuma-Experte Professor Jürgen Braun (Ärztlicher Direktor, Rheumazentrum Ruhrgebiet) mit einem Artikel über die Rolle der Biosimilars in der Therapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen. Ergänzt wird dies durch eine Versorgungsanalyse des IGES Instituts sowie durch eine Reihe von Informationen zu Biosimilars. Versorgungsfokus RHEUMA
  5. 5. 6 Versorgungsfokus RHEUMA Was sind Biosimilars? 1 Ein Biosimilar ist ein Folgeprodukt eines ehe- mals patentgeschützten Biopharmazeutikums. 2 Biosimilars müssen für ihre Zulassung deut- lich umfangrei­chere Nachweise er­bringen als Generika. 3 Ein zugelassenes Biosimilararzneimittel ist genauso wirksam und sicher wie das Referenzarzneimittel. 5 Die Zulassung durch die EMA ist ein „Gütesie- gel“, auf das sich Ärzte und Patienten verlassen können. 4 Das zentralisierte Zulassungsverfahren bei der EMA gewährleistet den hohen Qualitäts- und Sicher­- heitsstandard der zuge­ lassenen Biosimilars.
  6. 6. 7 7 Biosimilars gleichen der Referenzarznei in dem Maße, wie sich unterschiedliche Chargen der Referenzarznei un- tereinander gleichen. 8 Von Biosimilars kön- nen Patienten profitieren, denen eine Therapie mit dem Referenzpräparat vor- enthalten wurde. 6 Ein Biosimilar ist in der Anwendung, Dosie- rung und Wirksamkeit abso- lut vergleichbar zum Originalwirkstoff. 10 Wo immer möglich, sollte aus Kostengründen das Biosimilar eingesetzt werden. 9 Biosimilars sind eine Möglichkeit, Wettbewerb zu den teueren Biopharma­ zeutika zu generieren. Versorgungsfokus RHEUMA
  7. 7. 8 Versorgungsfokus RHEUMA Prof. Dr. Jürgen Braun, Rheumazentrum Ruhrgebiet Die Rolle von Biosimilars in der Therapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen Biologika sind Arzneistoffe, die biotechnologisch hergestellt wer- den. Das erste in einer rheumatologischen Indikation in Deutsch- land zugelassene Biologikum war der TNF-Blocker Infliximab für die Indikation rheumatoide Arthritis im Jahr 1999. Inzwischen (Stand 1. 10. 2014) sind in Deutschland 10 Biologika für rheumatolo- gische Indikationen zugelassen (Tabelle). Biosimilars sind ebenfalls gentechnologisch hergestellte Arzneimittel, deren Gensequenz und Proteinstruktur nahezu identisch, d.h. ähnlich (mit) der des Referenzprodukts sind. Biologikum Dosis Indikationen Infliximab (Remicade® ) 3-5 mg/kg alle 6-8 Wo- chen i.v. initial Aufsät- tigung RA, AS, PsA, Psoriasis, M.Crohn, Colitis ulcerosa Adalimumab (Humira® ) 40 mg alle 2 Wochen s.c. RA, AS, PsA, nr-axSpA, Psoriasis, M.Crohn, Colitis ulcerosa Golimumab (Simponi® ) 50 mg alle 4 Wochen s.c. RA, AS, PsA, Colitis ulcerosa Certolizumab (Cimzia® ) 200 mg alle 2 Wochen s.c. initial Aufsättigung RA, AS, nr-axSpA, PsA Etanercept (Enbrel® ) 50 mg 1x/Woche s.c. RA, AS, nr-axSpA, PsA, Psoriasis Abatacept (Orencia® ) 10 mg/kg alle 4 Wochen i.v. oder / Woche s.c. RA Rituximab (Mabthera® ) 2 x 1g im Abstand von 2 Wochen i.v.; Wiederho- lung alle 6-18 Monate RA, ANCA-assoziierte Vaskulitis Tocilizumab (Ro-Actemra® ) 4-8 mg/kg alle 4 Wochen i.v. oder s.c. RA Ustekinumab (Stelara® ) 45 – 90 mg alle 6-12 Wochen s.c. PsA Belimumab (Benlysta® ) 10 mg/kg alle 4 Wochen i.v. Lupus RA rheumatoide Arthritis AS ankylosierende Spondylitis nr-axSpA nicht-röntgeno­logische axiale Spondyloarthritis PsA Psoriasisarthritis Tabelle: In Deutschland zugelassene Biologika für rheumatologische Indikationen (ohne Anspruch auf Vollständigkeit)
  8. 8. 9 Die Einführung der Biologika hat die Möglichkeiten für die me- dikamentöse Behandlung chronisch-entzündlich rheumatischer Erkrankungen erheblich erweitert. In der Rheumatologie werden Biologika heute vor allem eingesetzt, um Patienten, die nicht gut genug auf konventionelle Basistherapeutika wie Methotrexat, Leflunomid und andere angesprochen haben, wirksam antient- zündlich zu behandeln – dies stellt heute einen wesentlichen Teil der sogenannten ‚Treat-to-Target-Strategie’ dar, mit der das Ziel verfolgt wird, das Voranschreiten der Erkrankung zu verhindern, Folgeschäden zu vermeiden und die Inzidenz und Ausprägung von Komorbiditäten, die durch die chronische Entzündung bedingt oder getriggert sind, zu reduzieren. Als Teil eines solchen Gesamtkon- zepts werden Biologika in der Therapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen heute zunehmend und oft mit gutem Erfolg einge- setzt. Die Therapie bedarf einer sorgfältigen Überwachung durch den behandelnden Arzt. Der Einsatz von Biologika ist bis heute mit hohen direkten Kosten verbunden: Die beiden ausgabenintensivsten Medikamente im Jahr 2013 waren dem Arzneimittelreport 2014 (Springer-Verlag) zufolge die TNF-Blocker Adalimumab und Etanercept mit etwas unter 1 Milliarde Euro Nettokosten – dies machte etwa 4 % der gesamten Medikamentenausgaben aus – eine ziemlich beachtliche Summe. In Deutschland wird innovativen Neueinführungen in der Regel ein Patentschutz im Bereich von 20 Jahren gewährt. Für die ersten in der Rheumatologie zugelassenen Biologika wie Infliximab und demnächst auch Etanercept und Adalimumab läuft der Patent- schutz daher in absehbarer Zeit aus. Dies gilt auch für Rituximab, welches schon lange vor der Zulassung für die RA zur Behandlung von Lymphomen zugelassen worden war. In einigen europäischen Der Einsatz von Biologika ist bis heute mit hohen direkten Kosten verbunden. Versorgungsfokus RHEUMA
  9. 9. 10 Versorgungsfokus RHEUMA Staaten sind die Patente bereits abgelaufen. So wird das kürzlich von der European Medicines Agency (EMA) zugelassene Biosimilar von Infliximab z.B. in Portugal und einigen nordischen Ländern bereits in der Therapie eingesetzt. In Deutschland ist das Patent von Infliximab im Frühjahr 2015 ausgelaufen. Entsprechend haben inzwischen viele Firmen begonnen, Biosi- milars zu entwickeln. Da in der Synthese dieser Proteine in den Mutterzellen wie bei jedem Protein jedoch verschiedene post- transkriptionelle – und damit unabhängig von der Gensequenz – Modifikationen wie Glykosilierungen auftreten können und die exakten Herstellungsmethoden des Erstanbieterpräparates nicht publiziert werden, sind Biosimilars mit dem Erstanbieterpräparat nicht exakt identisch, sondern biosimilar – daher auch die Bezeich- nung „Biosimilar“. Grundsätzlich sind bei post-transkriptionellen Modifikationen von Proteinen veränderte antigene Eigenschaften des Proteins, die zur Entwicklung von gegen das Protein gerichteten Antikörpern und auch zu allergischen Reaktionen führen können, nicht vollkommen auszuschließen. In diesem Zusammenhang ist aber auch klarzu- stellen, dass ebenso der Herstellungsprozess der Originalpräpa- rate eine zum Teil nicht unerhebliche Variabilität zwischen den einzelnen Produktionschargen aufweist (batch to batch variability). Darüber hinaus wurden von Herstellern für verschiedene früher zugelassene Erstanbieterpräparate über die Jahre durch Änderung der Produktionsprozesse Veränderungen an den ursprünglich zugelassenen Wirkstoffen von bis zu 30 % vorgenommen (Schnei- der CK. Biosimilars in rheumatology: the wind of change. Ann Rheum Dis 2013 Mar; 72(3):315-8.) – und zwar ohne dass eine neue Prüfung der Biologika erfolgte. Eine Übersicht über die in Europa In Deutschland ist das Patent von Infliximab im Frühjahr 2015 ausgelaufen.
  10. 10. 11 zugelassenen Biosimilars und deren Referenzprodukte können auf der Webseite des Verbands Pro Generika eingesehen werden (www.progenerika.de, Stand Februar 2015). Vor diesem Hintergrund hat die EMA strenge Vorgaben zur Zu- lassung von Biosimilars formuliert: In Artikel 10 Absatz 4 einer geänderten Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Rats, die Ende 2005 in Kraft trat (weitere Ergänzungen in CHMP/437/04; CHMP/49348/05; EMEA/CHMP/BMWP/42832/05; EMEA/CHMP/ BMWP/14327/2006; EMEA/CHMP/BMWP/101695/2006; EMA/ CHMP/BMWP/403543/ 2010; EMA/CHMP/BMWP/86289/2010), wird fest­gelegt, dass ein Nachweis über Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit sowie Verträglichkeit der Präparate in präklinischen Untersuchungen sowie in Phase-I-Studien zu erfolgen hat. Darüber hinaus müssen die pharmazeutische Darreichungsform, die Wirkstärke und der Darreichungsweg identisch zum Original- präparat sein. In der Regel folgt dann eine „head-to-head“-verglei- chende Phase-III-Studie, in der das Biosimilar mit dem Erstanbie- terpräparat in einer zugelassenen Indikation verglichen wird. Bei vergleichbarer Effizienz und Sicherheit (conditio sine qua non) kann dann unter zuvor festgelegten Kriterien die Zulassung auch für an- dere Indikationen erfolgen (Extrapolation). Dies beruht dann aber nicht ‚nur‘ auf zwei Studien – wie im Fall von CT-P13 –, sondern auf dem gesammelten Datensatz zum exakten Wirkmechanismus sowie präklinischen In-vitro-Studien inklusive Toxikologie und Im- munogenität. Da bei der EMA die Bearbeiter der Zulassung von Biosimilars und neuer Biopharmazeutika identisch sind, liegt hier ein gewaltiger Schatz an Informationen vor, die auch bei so wich- tigen Entscheidungen wie der Extrapolation berücksichtigt werden. Extrapolation ist letztlich nur möglich, wenn für ein Biosimilar Extrapolation ist letztlich nur möglich, wenn für ein Biosimilar bereits eine zur Referenzarznei vergleichbare Sicherheit und Wirksamkeit in einer sehr sen- sitiven Indikation nachgewiesen wurde. Versorgungsfokus RHEUMA
  11. 11. 12 Versorgungsfokus RHEUMA bereits eine zur Referenzarznei vergleichbare Sicherheit und Wirk- samkeit in einer sehr sensitiven Indikation nachgewiesen wurde. Die derzeit verfügbaren analytischen Techniken können die drei- bzw. vierdimensionalen Strukturen von komplexen Proteinen wie die der Originalprodukte bzw. der Biosimilars nicht genau genug untersuchen, um alle biologischen potentiell klinisch relevanten Eigenschaften, die die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimit- tels letztlich ausmachen, sicher vorhersagen zu können. Daher sind, wenn auch in begrenztem Umfang, klinische Studien grund- sätzlich erforderlich. Aus Sicht der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft sind daher „… aufgrund der behördlichen Anforderungen bei der Zulassung die für notwendig gehaltenen Nachweise für die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit (der Biosimi- lars/Erstanbieterpräparate) vorhanden“, so „dass biosimilare Arz- neimittel zu Beginn einer Behandlung ebenso eingesetzt werden können wie die Referenzprodukte“. Letztlich muss die Entschei- dung über einen Austausch immer beim behandelnden Arzt liegen. Grundsätzlich sind für die Zulassung von Medikamenten in ab- steigender Reihenfolge Sicherheit, Verträglichkeit und Effizienz entscheidend. Daher müssen alle Biopharmazeutika inkl. der Biosimilars nach der Marktzulassung ein langfristig angelegtes Sicherheitsprogramm durchlaufen, um eventuelle gravierende Unterschiede zum Erstanbieterpräparat auch in Form nicht erwarteter immunologischer Nebenwirkungen wie z. B. Allergien und Anaphylaxien oder eine vermehrte Bildung von Anti-Drug- Antikörpern feststellen zu können. So war es in der Vergangenheit im Fall eines Erythropoetin-alpha-Biosimilars durch den Wechsel des Lösungsvermittlers zu einer Allergisierung gegen Erythropoe- tin gekommen. Das führte zur Entwicklung von Antikörpern gegen Biosimilar-Arz- neimittel können zu Beginn einer Behandlung ebenso einge- setzt werden wie die Referenzpro- dukte. Letztlich muss die Ent- scheidung über einen Austausch immer beim behandelnden Arzt liegen.
  12. 12. 13 körpereigenes Erythropoetin und damit zu einer Anämie (pure red cell anaemia). Die Zulassungsstandards für Biosimilars/Biologicals müssen daher sehr hoch sein und bleiben. Auf der anderen Seite heißt das nicht, dass das Erstanbieterpräparat immer weniger Nebenwirkungen verursacht als das Biosimilar – im Gegenteil kann es angesichts des komplexen und partiell variablen Herstellungs- prozesses auch durchaus einmal umgekehrt sein. Daher gilt es sicherzustellen, dass Wirkung und Nebenwirkung tatsächlich dem Erstanbieterprodukt bzw. dem Biosimilar direkt und exakt zugeord- net werden können. Die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) hat sich kürzlich der Meinung der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft angeschlossen und die Einführung und Verwendung von Biosimilars gerade angesichts der enormen Kosten, die mit bio­logisch hergestellten Arzneimitteln verbunden sind, ausdrück- lich unterstützt (Lorenz HM et al. Z Rheumatol 2014). Allerdings hat die DGRh hierbei auch für zwingend notwendig erklärt, dass auch seltene und unerwartete Nebenwirkungen aller biophar- mazeutischen Arzneimittel (Biologika & Biosimilars) registriert und dokumentiert werden. Das bedeutet, dass bei Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen diese dem Produkt, also dem Erstanbieterprodukt oder dem Biosimilar, wirklich genau zugeordnet werden können. Das ist essentiell, um rechtzeitig Schutzmaßnahmen einleiten zu können. Gemäß Artikel 102e der Richtlinie 2001/83/EG (inkl. Zusatzbestimmung 2010/84/EU) des Europäischen Parlaments wird dies auch entsprechend gefordert. Nach aktuellem Stand ist dafür die Angabe der Chargenbezeich- nung und die Nennung des Handelsnamens des Arzneimittels erforderlich, da unterschiedliche biologische Wirkstoffe mit iden- tischen Wirkstoffnamen ein unterschiedliches Nebenwirkungsprofil Versorgungsfokus RHEUMA
  13. 13. 14 Versorgungsfokus RHEUMA haben können, wie bereits erläutert. Dieser Vorgabe wurde bei der Umsetzung in deutsches Recht lediglich als Auflagenbefugnis der Bundesoberbehörde im Sinne einer „Kann-Bestimmung“ gefolgt, so dass bei ungenügender Dokumentation die Rückverfolgung und Identifikation des biologischen Arzneimittels nicht wirklich möglich ist. Eine grundsätzlich erforderliche Meldung einer mög- lichen Nebenwirkung in Kombination mit dem Handelsnamen des Präparates könnte dieses Problem lösen. Die für die ‚International Nonproprietary Names (INN)‘ zuständige Expertengruppe der WHO schlägt vor, die Identifikation hinsichtlich eines alphabetischen Codes sogenannter Biological Qualifiers (BQ) zu optimieren, mit der jedes Biosimilar identifiziert werden kann. Die EMA sieht allerdings im Gegensatz dazu keine Notwendigkeit einen solchen BQ in der EU einzuführen, weil in der EU (und in Deutschland) eindeutige Vorgaben für die Produktbezeichnung von Biosimilars existieren, durch die eine klare Zuordnung der Produkte möglich ist (Ref.14). Bei der ärztlichen Verordnung ist somit zu beachten, dass der Arzneimittelname und die Chargennummer des verordneten Biosimilars/Biologikums nachvollziehbar dokumentiert werden. Grundsätzlich sollten die gemeldeten möglichen Nebenwirkungen in zentralen Registern exakt erfasst und dem Erstanbieterpräparat bzw. dem Biosimilar genau zugeordnet werden können. In diesem Zusammenhang sollte auch betont werden, dass vom Apotheker nicht ohne Anordnung des Arztes vom Erstanbieterprä- parat auf ein Biosimilar oder umgekehrt umgestellt werden kann (interchangeability). Ein unkontrollierter und beliebiger Wechsel zwischen Erstanbieterprodukt und Biosimilar ist zu vermeiden, um die Immunogenität möglichst gering zu halten. Dieser Aspekt spielt bei einer Neueinstellung von Patienten auf Biosimilars allerdings keine Rolle. In den wenigen Studien, die bislang das Auftreten von Bei der ärzt- lichen Verord- nung ist somit zu beachten, dass der Arzneimit- telname und die Chargennummer des verordneten Biosimilars / Biologikums nachvollziehbar dokumentiert werden.
  14. 14. 15 Immunogenität durch einen Wechsel vom Original zum Biosimilar untersucht haben, konnte kurzfristig keine Änderung der Immuno- genität festgestellt werden. Auch hier muss die Entscheidung, mit welchem Arzneimittel der Patient therapiert wird, grundsätzlich beim behandelnden Arzt liegen. Insgesamt kann man die Einführung von Biosimilars aus therapeu- tischer Sicht nur begrüßen, da dies auf wirtschaftliche Preise und Therapievielfalt hoffen lässt, was letztlich dazu führen wird, dass mehr Patienten mit den sehr wirksamen biologisch hergestellten Medikamenten behandelt werden können. Insgesamt kann man die Einführung von Biosimilars aus therapeutischer Sicht nur begrü- ßen. Versorgungsfokus RHEUMA
  15. 15. 16 Versorgungsfokus RHEUMA Referenzen 1. Doerner T, Strand V, Castaneda-Hernandez G, et al. The role of biosimilars in the treatment of rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2013; 72(3):322-8. 2. Schneider CK. Biosimilars in rheumatology: the wind of change. Ann Rheum Dis. 2013 Mar;72(3):315-8. 3. Kay J, Smolen JS. Biosimilars to treat inflammatory arthritis: the challenge of proving identity. Ann Rheum Dis. 2013 Oct; 72(10):1589-93. 4. European Medicines Agency. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on similar biological medicinal products containing biotechno- logy-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. Draft. 2013. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_ guideline/2013/06/WC500144124.pdf. Accessed 17 Feb 2014. 5. European Medicines Agency. Remsima: summary of product characteristics 2013. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Infor- mation/human/002576/WC500150871.pdf. Accessed 19 Dec 2013. 6. European Medicines Agency. Inflectra: summary of product characteristics. 2013. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Infor- mation/human/002778/WC500151489.pdf. Accessed 19 Dec 2013. 7. http://www.akdae.de/stellungnahmen/weitere/20081209.pdf 8. http://www.progenerika.de/wp-content/uploads/2014/09/Durch-die-EMA-zugelas- sene-Biosimilars_Stand-September-2014.pdf 9. Park W, Hrycaj P, Jeka S, et al. A randomised, double-blind, multicentre, parallel- group, prospective study comparing the pharmacokinetics, safety, and efficacy of CT-P13 and innovator infliximab in patients with ankylosing spondylitis: the PLANETAS study. Ann Rheum Dis. 2013;72(10):1605-12. 10. Yoo DH, Hrycaj P, Miranda P, et al. A randomised, double-blind, parallel-group study to demonstrate equivalence in efficacy and safety of CT-P13 compared with innovator infliximab when coadministered with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: the PLANETRA study. Ann Rheum Dis. 2013;72(10):1613-20. 11. Park W, Jaworski J, Brzezicki J, et al. A randomised, double-blind, parallel-group, phase 1 study comparing the pharmacokinetics, safety and efficacy of CT-P13 and infliximab in patients with active ankylosing spondylitis: 54 week results from the PLANETAS study [abstract no. FRI0421]. 14th Annual Congress of the European League Against Rheumatism; 12-15 Jun 2013; Madrid.
  16. 16. 17 12. Yoo DH, Racewicz A, Brzezicki J, et al. A phase 3 randomised controlled trial to compare CT-P13 with infliximab in patients with active rheumatoid arthritis: 54 week results from the PLANETRA study [abstract no. OP0068]. 14th Annual Congress of the European League Against Rheumatism; 12-15 Jun 2013; Madrid. 13. Yoo DH et al. Efficacy and safety of CT-P13 (infliximab biosimilar) over two years in patients with rheumatoid arthritis: comparison between continuing with CT-P13 and switching from infliximab to CT-P13 [abstract no. L15] ACR/ARHP Annual Meeting 2013 14. EMA zum Biological Qualifier (BQ): http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Annex_to_CHMP_high- lights/2014/10/WC500175252.pdf Versorgungsfokus RHEUMA
  17. 17. 18 Versorgungsfokus RHEUMA Deutschland weltweit Rheuma: Adalimumab Etanercept Infliximab Onkologie: Bevacizumab, Rituximab, Trastuzumab Multiple Sklerose: Beta-1A Interferone, Glatiramer Umsatz pro Jahr 16,90 Mrd. Euro 12,50 Mrd. Euro 7,3 Mrd. Euro 1,270 Mrd. Euro 0,640 Mrd. Euro 0,837 Mrd. Euro Bis zum Jahr 2018 laufen viele Biopharmazeutika aus dem Patent – Eine Chance für die Patienten- versorgung mit Biosimilars Quelle: Pro Generika, IMS® Krankenhausindex (DKM® ), Umsatz in Euro zu bewerteten Klinikpreisen; IMS PharmaScope® National, Umsatz in Euro (HAP); (Basis: 2013)
  18. 18. 19Versorgungsfokus RHEUMA in der EU zuge- lassen 3rd phase 1st/2nd phase preclinical phase Infliximab Celltrion Infliximab Hospira Infliximab Epirus Adalimumab Sandoz Adalimumab Epirus Adalimumab Pfizer Adalimumab Harvest Moon Adalimumab BioXpress Adalimumab Amgen Adalimumab Biocon/Mylan Adalimumab AET/Bioexpress Etanercept Sandoz Etanercept Hanwha Chemical Etanercept Biocon Etanercept Avesthagen Etanercept Mycenax Biotech Etanercept Harvest Moon Etanercept BioXpress Rituximab for RA Sandoz Rituximab for RA Biocade Rituximab for RA Mabion Rituximab for RA Celltrion Rituximab for RA Merck Rituximab for RA Teva Rituximab for RA Pfizer Rituximab for RA Boehringer Ingelheim Etanercept Biocon/Mylan Etanercept Protalix Biotherapeutics Etanercept Coherus bioscience Adalimumab Fujifilm Kyowa Kirin Biologics Rituximab for RA Coherus bioscience Rituximab for RA Amgen Rituximab for RA Samsung Adalimumab Boehringer Ingelheim Adalimumab Biocon Infliximab BioXpress Infliximab LG Life Science Infliximab Harvest Moon Etanercept LG Life Science Die Rheuma-Pipeline der Biosimilarhersteller ist gut gefüllt Quelle: Recherche Pro Generika für die Wirkstoffe: Adalimumab, Etanercept, Infliximab, Rituximab for RA; Stand Juni 2014, Projekte können mittlerweile eingestellt sein oder andere Studienphasen erreicht haben
  19. 19. Viele Rheumapatienten haben heute keinen Zugang zu hochwirksamen Biopharmazeutika – Biosimilars sind ein Baustein, um die Versorgung zu verbessern Quelle: Analyse IGES Institut, Februar 2015 im Auftrag von Pro Generika, „Behandlungsbedarf der Rheumatoiden Arthritis mit Biologika in der GKV“ 0 % 10 % 20 % 30 % 40 % 50 % 60 % 70 % 80 % 90 % 100 % Versorgungsgrad (max) 61 % Versorgungsgrad (min) 45 % Versorgungslücke Versorgungslücke Behandelbare Patienten mit Biologika (MAX) / Biologika-Bedarf Behandelbare Patienten mit Biologika (MIN) / Biologika-Bedarf Versorgungslücke 20 Versorgungsfokus RHEUMA Ausgehend von der insgesamt verordneten Wirkstoffmenge beschreibt der Versorgungsgrad das Verhältnis zwischen der Zahl der Rheumapatienten, die mit den verordneten Biopharmazeutika hätten behandelt werden können („behandelbare Patienten“), und der Zahl der Rheumapatienten, für die ein Bedarf an Biopharmazeutika besteht. Der berechneten Zahl der behandelbaren Patienten liegt dabei die Annahme einer üblichen Erhaltungsdosis bei kontinuierlicher Therapie zugrunde.
  20. 20. 21Versorgungsfokus RHEUMA nach Markteinrtitt Biosimilars + 50 Patienten Biosimilars bieten den Vorteil, dass aufgrund sinkender Behandlungskosten mehr Patienten zu gleichen Kosten behandelt werden können Quelle: Pro Generika, eigene Darstellung und Berechnung Vor Markteinrtitt Biosimilars 40 Patienten
  21. 21. Zusammenfassung der von der EMA zugelassenen Biosimilars Stand: Februar 2015 alle Angaben ohne Gewähr Handelsname/ Hersteller INN Referenz- produkt Datum der Zulassung Vom Hersteller in Deutschland im Verkehr Omnitrope® /Sandoz Somatropin Genotropin® 12. 04. 2006 Binocrit® /Sandoz Epoetin alfa Hexal® /Hexal Abseamed® /Medice Epoetin alfa Eprex® 28. 08. 2007 Retacrit® /Hospira Silapo® /STADA Epoetin zeta Eprex® 18. 12. 2007 Biograstim® / CT Arznei­mittel Ratio­grastim® / ratiopharm Tevagrastim® / Teva Generics Filgrastim Neupogen® 15. 09. 2008 – Zarzio® /Sandoz Filgrastim Hexal® / Hexal Filgrastim Neupogen® 06. 02. 2009 – Nivestim® /Hospira Filgrastim Neupogen® 08. 06. 2010 Grastofil® /STADA / cell pharm Filgrastim Neupogen® 18. 10. 2013 Accofil® /Accord Healthcare Filgrastim Neupogen® 18. 09. 2014 – Inflectra® /Hospira Remsima® /Mundipharma Infliximab Remicade® 10. 09. 2013 Ovaleap® /Teva Follitropin alfa GONAL-f® 27. 09. 2013 – Bemfola® /Finox Follitropin alfa GONAL-f® 27. 03. 2014 ABASRIA® Lilly/ Boehringer Ingelheim Insulin Glargin Lantus® 09. 09. 2014 – 22 Versorgungsfokus RHEUMA
  22. 22. 23Versorgungsfokus RHEUMA Quelle: 1 Prof. Dr. Theo Dingermann in „Biosimilars – Ein Handbuch“, Pro Generika, S. 49 2 Zitate aus Blood 2014, 124: 3191 – 3196, American Society of Hematology Extrapolation von Indikationen – ein bewährtes Konzept Ist das Referenzprodukt für mehr als eine Indikation zugelassen, müssen im strengen Sinne die Wirksamkeit und Sicherheit des Biosimilars für jede ein- zelne Indikation über entsprechende Tests und Studien nachgewiesen wer- den. Unter bestimmten Bedingungen, basierend auf einer Fall-zu-Fall- Bewertung, erlaubt die EMA jedoch eine Extrapolierung einer Indikation.1 !Die Extrapolation kommt bereits seit vielen Jahren bei Änderungen im Herstellungsprozess von Referenz-Biologika zur Anwendung, bei denen oftmals mehr als nur kleinere Änderungen festgestellt wurden.2 !Die Abwägung von Nutzen und Risiken eines Arzneimittels zum Zeitpunkt der Zulassung beinhaltet immer eine gewisse Unsicherheit, die für Bio­ similars sehr viel geringer ist als für innovative Produkte.2 !Biosimilars sind seit etlichen Jahren auf dem europäischen Markt und haben bei allen zugelassenen Indikationen, einschließlich der extrapo- lierten Indikationen, das erwartete Verhalten gezeigt.2
  23. 23. 24 Versorgungsfokus RHEUMA Glossar ANCA Anti Neutrophile Cytoplasmatic Antibodies, Anti Neutrophile Zyto- plasmatische Antikörper AS ankylosierende Spondylitis Biopharmazeutika sind Arzneimittel, die in gentechnisch veränderten Organismen hergestellt werden. Zu den Biopharmazeutika zählen u. a. folgende Wirkstoffgruppen: TNF-Hemmer, Insuline, Interferone, Impfstoffe, Enzyme, Wachs- tumshormone und Immunstimulantien. Biosimilars sind Arzneimittel, die von den Zulassungsbehörden wegen ihrer Ähnlichkeit in Bezug auf Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit mit einem biologischen Referenzarzneimittel, mit dem sie verglichen worden sind, zugelassen werden. DDD defined daily dose, definierte Tagestherapiedosis EMA European Medicines Agency, Europäische Arzneimittelagentur Erhaltungsdosis Die Erhaltungsdosis ist die minimale Menge eines Arzneimittels, die regelmäßig eingenommen werden muss, um den erwünschten Therapieeffekt zu erzielen.
  24. 24. 25Versorgungsfokus RHEUMA Extrapolation Für jede Indikation, für die das Referenzprodukt zugelassen ist, müssen eigentlich Wirksamkeit und Sicherheit des Biosimilars über entsprechende Tests und Studien nachgewiesen werden. Unter bestimmten Bedingungen, basierend auf einer Fall-zu-Fall- Bewertung, erlaubt die EMA jedoch eine Extrapolierung einer Indikation. Zum Beispiel: - wenn bereits in einer sehr sensitiven Indikation Sicherheit und Wirksamkeit nachgewiesen wurde - den unterschiedlichen Indikationen der gleiche Wirkmechanis- mus des Wirkstoffs zugrunde liegt - wenn es keine wissenschaftlichen Einwände gibt HAP Herstellerabgabepreis INN International Nonproprietory Name, Internationaler Freiname Nr-axSpa nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis PsA Psoriasisarthritis RA rheumatioide Arthritis
  25. 25. Die AG Pro Biosimilars ist eine Arbeitsgemeinschaft von Pro Generika. Die Arbeitsgemeinschaft wird unterstützt von Unternehmen, die in Deutschland Biosimilars herstellen, zulassen und verbreiten. Unterstützer sind: Inhaltliche Konzeption Arbeitsgemeinschaft Pro Biosimilars | www.probiosimilars.de Herausgeber Pro Generika e.V. | Unter den Linden 32–34 | 10117 Berlin Tel. +49(0)30 - 81 61 60 9-0 | info@progenerika.de | www.progenerika.de Gestaltung www.tack-design.de
  26. 26. www.probiosimilars.de

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